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쎌짐 (CellZym): 암 자연치료에서 HDAC, GSK-3, mTOR 및 프로테아솜 억제제의 복합 시너지적 사용

세포에서 인산화(phosphorylation), 메틸화(methylation), 유비퀴틴화(ubiquitination) 및 아세틸화(acetylation) 같은 전사후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어됩니다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 해서 DNA의 응축을 도웁니다. 히스톤의 아세틸화(histone acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자발현의 조절에서 극히 중요한 역할을 합니다. 히스톤 아세틸화효소(histone acetyl transferase, HAT)가 유도하는 히스톤 아세틸화는 유전자 전사와 관련되었으며, 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase, HDAC) 활성이 유도하는 히스톤 저아세틸화(histone hypoacetylation)는 유전자 침묵(gene silencing)과 관련되었습니다.  아세틸화와는 달리, 히스톤 라이신(lysine)의 메틸화(methylation)는 메틸화시키는 부위와 정도(모노, 디 또는 트리)의 차이에 따라 활성화 또는 억제 신호를 보낼 수 있습니다.

히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)는 핵심 종양억제 단백질과 암유전자를 포함한 다양한 비-히스톤성 기질(non-histone substrates)의 아세틸화 상태 역시 조절합니다. HDAC의 작용에 의한 유전자 발현의 이상과 돌연변이는 모두 세포증식과 세포주기의 조절, 세포자멸사 같은 중요한 세포기능을 조절하는 핵심 유전자의 비정상적인 전사를 유도하므로, 종양의 발달(tumor development )과 연관되어 있습니다. 그러므로 HDAC는 암치료에서 가장 유망한 치료표적입니다. HDAC억제제는 세포의 분화, 세포주기억제 및 세포자멸사(apoptosis)에 관여하는 유전자 발현 패턴을 바꿔주며, 임상에서 항암효과를 보여줍니다.

HDAC inhibitor-based therapies and haematological malignancy.

Histone deacetylases and cancer.

The biology of HDAC in cancer: the nuclear and epigenetic components.

The physiological roles of histone deacetylase (HDAC) 1 and 2: complex co-stars with multiple leading parts.

Overlapping functions of Hdac1 and Hdac2 in cell cycle regulation and haematopoiesis.

Epigenetic therapy in lung cancer.

The role of histone deacetylases in prostate cancer.

Lipids, LXRs and prostate cancer: Are HDACs a new link?

Histone deacetylase inhibition: an important mechanism in the treatment of lymphoma.

HDAC inhibitor-based therapies: can we interpret the code?

HDAC 억제작용을 하며 항경련제로 흔히 처방되는 발프로산(valproic acid)은 거의 모든 HDAC 효소 I과 II를 억제하며, 사용량에 따라 많은 고아세틸화 히스톤(hyperacetylated histones)이 축적되게 합니다. HDAC억제제로서의 발프로산은 세포분화, 세포주기억제 및(또는) 암과 백혈병세포가 세포자멸사(apoptosis)에 반응하게 하고, 세포자멸 경로를 복원시킵니다. 발프로산이 유도하는 세포자멸사에는 미토콘드리아 경로와 사멸수용체(death receptor) 경로 모두 관여합니다. 가장 중요한 것은, 발프로산이 암종(carcinoma) 세포의 분화 또는 변형된 혈구전구세포와 급성골수성백혈병에서 백혈아세포(leukemic blast)를 정상형으로 되돌리도록 유도하는 것입니다. 암종(carcinoma)세포 역시 정상 표현형으로 되돌릴 수 있습니다.

Valproic acid sensitizes chronic lymphocytic leukemia cells to apoptosis and restores the balance between pro- and antiapoptotic proteins.

Histone deacetylase inhibitors synergistically potentiate death receptor 4-mediated apoptotic cell death of human T-cell acute lymphoblastic leukemia cells.

Preclinical evidence for a beneficial impact of valproate on the response of small cell lung cancer to first-line chemotherapy. 

Valproate, in combination with pemetrexed and cisplatin, provides additional efficacy to the treatment of malignant mesothelioma.

Valproic acid sensitizes K562 erythroleukemia cells to TRAIL/Apo2L-induced apoptosis. 

Valproic acid, an antiepileptic drug with histone deacetylase inhibitory activity, potentiates the cytotoxic effect of Apo2L/TRAIL on cultured thoracic cancer cells through mitochondria-dependent caspase activation.

Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells.

혈관신생(혈관증식)은 침윤성 종양의 성장과 전이에 극히 중요합니다. 발프로산은 HDAC 억제에 의해 선행된 eNOS발현 감소가 관여하는 기전을 통해 혈관신생을 억제합니다. 혈관내피세포 기능이상은 eNOS발현 감소 때문이기도 합니다. 또한 HDAC 억제제는 혈관의 안정화, 성숙에 관련된 혈관주위세포(pericyte) 표현형의 촉진을 통해 혈관신생을 억제합니다. 발프로산은 또한 각기 다른 기전들을 통해 종양세포의 침윤과 이동을 억제합니다.

Valproic acid inhibits angiogenesis in vitro and in vivo.

Effects of the histone deacetylase inhibitor valproic acid on human pericytes in vitro.

Histone deacetylase inhibition modulates E-cadherin expression and suppresses migration and invasion of anaplastic thyroid cancer cells.

Valproic acid inhibits prostate cancer cell migration by up-regulating E-cadherin expression. 

E-cadherin regulates metastasis of pancreatic cancer in vivo and is suppressed by a SNAIL/HDAC1/HDAC2 repressor complex. 

VPA inhibits breast cancer cell migration by specifically targeting HDAC2 and down-regulating Survivin.

유감스럽게도, HDAC억제제는 탈아세틸화효소(deacetylase) 작용을 효과적으로 억제하는 능력에도 불구하고, 암세포에서 세포자멸사(apoptosis) 유도에는 제한된 능력을 보입니다. 왜냐하면 HDAC 억제제는 암세포에서 주요한 항-자멸사 전사인자인 NF-κB를 활성화시키기 때문입니다. NF-kB는 암과 염증 사이의 핵심적인 기전적 연결고리입니다. NF-κB는 HDAC가 매개하는 억제 제어 하에 있습니다. 히스톤 아세틸화효소(HAT)와 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)의 복잡한 개입으로 NF-κB 신호경로와 NF-κB의존 유전자의 전사적 활성(transactivation)이 조절됩니다.

암세포의 세포자멸사(apoptosis) 유도에서 HDAC억제제의 비효율성은 이들 성분이 NF-κB의존 전사와 세포생존을 촉진시키는 능력과 연관되어 있습니다. 그러므로, 우리는GSK-3억제제 리튬을 사용하여 NF-κB활성을 억제시킬 필요가 있습니다. GSK-3 (glycogen synthase kinase 3)는 NF-κB유도 유전자 전사를 촉진하고, 주로 세포 핵에서 NF-κB를 활성화시켜 염증을 촉진합니다. 그러므로, GSK-3의 억제 결과로 NF-κB 경로의 억제와 NF-κB매개 전사의 감소가 이루어집니다. 더욱이, GSK-3억제제 리튬은 많은 다양한 종류의 암과 백혈병에서 암세포의 증식과 , 세포자멸사, 유전자발현 및 사이토카인 생산을 조절합니다. 현대 약전에서 가장 단순한 약물인 리튬은 세포에서의 복합 작용에서부터 항암성분으로서의 치료에 이르기까지 효과를 넓혀갑니다. 그러므로 발프로산과 리튬은 엄청난 시너지작용을 합니다.

Ineffectiveness of histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis involves the transcriptional activation of NF-kappa B through the Akt pathway.

Potentiation of the anticancer effect of valproic acid, an antiepileptic agent with histone deacetylase inhibitory activity, by the kinase inhibitor Staurosporine or its clinically relevant analogue UCN-01.

GSK-3, 리튬과 암(cancer)

그러나 문제가 있습니다. 탁월한 HDAC억제제인 발프로산은 처방약물입니다. 만일 발프로산 구입이 어려우면, 버터짐(ButterZym)을 사용할 수 있습니다. 버터짐(ButterZym)에는 발프로산 및 휘버휴(feverfew) 같은 약용식물의 세스퀴터펜 락톤(sesquiterpene lactones)에 추출되는 주요성분인 파테놀리드(parthenolide)가 모두 함유되어 있습니다. 파테놀리드(parthenolide)는 또 하나의 강력한 HDAC 억제제입니다. 중요한 것은, 파테놀리드 역시 NF-kB 활성을 직접 차단시키는 것입니다. 다음 연구보고는 파테놀리드가 발프로산의 암세포 자멸사 유도에 강력히 시너지작용을 하는 것을 보여줍니다.

Parthenolide specifically depletes histone deacetylase 1 protein and induces cell death through ataxia telangiectasia mutated.

Potentiation of the anticancer effect of valproic acid, an antiepileptic agent with histone deacetylase inhibitory activity, by the kinase inhibitor Staurosporine or its clinically relevant analogue UCN-01.

생리적이용 가능한 파테놀리드(Parthenolide)의 HDAC 억제작용 (1)

생리적이용 가능한 파테놀리드(Parthenolide)의 HDAC 억제작용 (2)

암 줄기세포(Cancer stem cells)의 생존을 저해하는 설포라판과 파테놀리드의 상승작용

mTOR (mammalian target of rapamycin)는 암에서 가장 흔히 돌연변이가 되는 PI3-K→Akt→mTOR 경로의 중심입니다. mTOR경로는 암과 백혈병의 증식에 관여합니다. mTOR활성의 차단은 치료에 우선적입니다. 다음 연구보고는 mTOR억제제가 HDAC억제제인 발프로산 및 파테놀리드(parthenolide)의 암세포 성장, 이동 및 침윤 억제작용에 강력한 시너지작용을 함을 보여줍니다. 카페인(caffeine), 쿼서틴(quercetin), 피세틴(fisetin)은 mTOR활성을 억제합니다. 식이 플라보노이드(flavonoid)의 일종인 피세틴(fisetin)은 딸기, 사과, 감, 포도, 양파 및 오이 같은 과일과 식물에 들어있습니다. 피세틴(fisetin)은 대장암 세포에서 세포주기(cell cycle) 진행을 억제하는 것으로 알려졌습니다. 또한 전립선암과 유방암 세포에서 증식억제 효과를 보였습니다.

Dissecting the PI3K Signaling Axis in Pediatric Solid Tumors: Novel Targets for Clinical Integration. 

Overcoming acquired resistance to anticancer therapy: focus on the PI3K/AKT/mTOR pathway. 

Impact of combined HDAC and mTOR inhibition on adhesion, migration and invasion of prostate cancer cells.

Inhibitory effects of the HDAC inhibitor valproic acid on prostate cancer growth are enhanced by simultaneous application of the mTOR inhibitor RAD001. 

Novel mTOR inhibitory activity of ciclopirox enhances parthenolide antileukemia activity.

Farnesylthiosalicylic acid blocks mammalian target of rapamycin signaling in breast cancer cells.

Inhibition of mTOR Signaling by Quercetin in Cancer Treatment and Prevention.

Inhibition of Akt/mTOR Signaling by the Dietary Flavonoid Fisetin.

Dietary flavonoid fisetin: a novel dual inhibitor of PI3K/Akt and mTOR for prostate cancer management.

Fisetin, a novel dietary flavonoid, causes apoptosis and cell cycle arrest in human prostate cancer LNCaP cells.

프로테아솜(proteasome)은 세포내 효소복합체로, 암세포와 정상세포 모두에서 세포분열을 조절하는 중요한 역할을 합니다. 암세포에서는 이런 항상성 기능(homeostatic function)의 조절 이상으로 프로테아솜의 과활성화(hyperactivation)를 초래합니다. 유비퀴틴-프로테아솜 (ubiquitin-proteasome) 경로는 세포내 단백질 분해에 관련한 주요 경로입니다. 악액질(cachexia)이라 불리는 암환자가 겪는 근육량(muscle mass) 감소 역시 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 통한 단백질분해의 촉진과 관련되었습니다.

프로테아솜 억제제는 프로테아솜의 활성을 차단하고, 암세포 사멸을 유도합니다. 프로테아솜 억제제의 유비퀴틴-프로테아솜 경로 간섭은 세포내 단백질 전도(turnover)가 초래하는 세포주기진행 관련 단백질의 축적과 관련되었으며, 이는 결국 암세포의 분열을 중단시키고 세포 자멸사를 유도합니다. 세포주기차단에 관여하는 많은 종양억제 단백질의 상향조절은 다양한 암세포에서 프로테아솜 억제제가 유도하는 세포주기차단 역할로 알려졌습니다. 더욱이, 프로테아솜의 억제는 NF-kB의 활성화를 차단합니다.

녹차에 함유된 주요 폴리페놀 성분인 EGCG는 낮은 용량에서도 강력한 프로테아솜 억제제입니다. 임상에서 프로테아솜 억제제 EGCG와 HDAC억제제 발프로산의 병용은 시너지적 세포독성효과를 만드는 데 가장 잠재성이 있는 것으로 나타났습니다. 흥미로운 것은 아미노산 L-카르니틴(L-carnitine) 역시 세포에서 HDAC 억제작용을 하며, 프로테아솜 억제제와 함께 시너지적 항암작용을 한다는 것입니다.

불행하게도, 모든 암의 자연치료에 유용하도록 생산된 EGCG는 전세계적으로 극히 드뭅니다. 보충제 형태의 EGCG 제품은 낮은 순도 및(또는) 낮은 생체이용성(bioavailability) 때문에 효용가치가 없습니다. 경구사용되는 EGCG는 매우 생체이용성이 낮고 극도로 불안정합니다. 시중에서 구입가능한 EGCG 캡슐은 장에서 EGCG가 농축되어 체내에 효과적으로 흡수되지 못하므로 아무 소용이 없으며, 이는 삼켜진 대부분의 EGCG가 위장관으로 곧바로 유입된 후 체외로 배출된다는 뜻입니다.

게다가, 현재 시중에서 구입가능한 액상(liquid)의 녹차추출물들은 낮은 순도의 EGCG를 함유하고 있습니다. 녹차의 다른 폴리페놀(polyphenols)은 EGCG의 약리효능을 반감시킬 수 있으므로, 고순도 형태의  EGCG 사용은 매우 중요합니다. 최고 순도의 EGCG를 흡수하여 혈액으로 유입시키고, 체내에서 활성을 극대화시키기 위해서는, EGCG-맥스를 사용할 수 있을 것입니다. EGCG-맥스는 암세포의 자멸사(apoptosis)를 유도하기에 충분한 고순도의, 그리고 완전한 생체이용성을 지닌 유일한 EGCG입니다.이것은 시중의 제품 중 가장 농축된(95%) 형태의 액상 EGCG입니다.

Targeting the ubiquitin-proteasome pathway: an emerging concept in cancer therapy.

Therapeutic targeting of cancer cell cycle using proteasome inhibitors.

Muscle wasting in cancer. 

모든 암과 백혈병치료에서 재 주목되는 EGCG-맥스(순도 95% 액상 EGCG)의 항암작용

Efficacious proteasome/HDAC inhibitor combination therapy for primary effusion lymphoma.

Synergistic induction of apoptosis and chemosensitization of human colorectal cancer cells by histone deacetylase inhibitor, scriptaid, and proteasome inhibitors: potential mechanisms of action.

HDAC inhibitor L-carnitine and proteasome inhibitor bortezomib synergistically exert anti-tumor activity in vitro and in vivo.

우리의 목표는 전립선암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 폐암, 간암, 뇌암 및 급.만성 백혈병을 포함한 다양한 암의 치료에 효과적인 하나로 통합된 시너지적 자연요법을 개발하는 것입니다. HDAC 억제제, GSK-3 억제제, mTOR 억제제 및 프로테아솜(proteasome) 억제제의 복합 시너지적 사용은 강력한 항암작용을 발휘하고, 암세포 사멸촉진에 심대한 영향을 미칠 수 있습니다. 좋은 소식은 우리는 이들 4종류의 강력한 억제제들을 쎌짐(CellZym) 단일제품에서 얻을 수 있다는 것입니다. 쎌짐(CellZym)은 독특한 올-인-원(all-in-one) 형태의 항암제품입니다. 쎌짐(CellZym)은 암을 정지시키고, 되돌리고, 더 나아가 치유마저도 가능토록 임상적으로 설계되었습니다.

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