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만성염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP) 증상의 조절 및 치유가능성과 헤파짐+지놀짐 요법

거의 모든 신경계질환은 면역기능과 연관되어 있습니다. 면역계는 신경계뿐만 아니라 기본적으로 인체의 어느 질환에든 중요합니다. 많은 질환이 만성염증 또는 면역계가 자신의 신체조직을 공격하는 자가면역 요인으로 인해 발병합니다. 어느 질환이든 이런 비정상적인 면역반응에서 기인한 것이 자가면역질환입니다.

신경계질환의 주된 요소는 분명 “자가면역”입니다. CIDP (만성염증성 탈수초성 다발신경병증), GBS (길리안바레 증후군: 급성 다발성신경염) 및 MMN (다초점 운동 신경병증) 같은 신경병증은 자가면역기전에 의해 발생합니다. 신경의 자가면역은 중주신경계 또는 말초신경계 내 거의 모든 조직을 표적으로 삼을 수 있으며, 매우 특이한 방식으로 아주 특정한 세포들을 자주 표적으로 삼습니다.

CIDP는 말초신경, 즉 뇌와 척수 바깥의 신경조직에 가장 흔히 나타나는 만성염증성질환입니다. 신경세포 축삭(axons) 주위를 둘러쌓는 피막인 마이엘린(myelin)이 자가면역 공격을 받아 파괴되면 탈수초화(demyelination)가 진행됩니다. 탈수초화(demyelination)는 신경을 둘러싼 지방질 백색 피막의 절연체가 파괴되는 것입니다. 마이엘린(myelin)의 손실은 지각신경, 운동신경 또는 자율신경에 나타날 수 있습니다. CIDP는 지각 및 운동장애 증상이 서서히 확산되는 질환입니다.

CIDP는 사지의 근력약화를 비롯해 감각이상과 통증이 나타나는 복합증상으로 시작됩니다. 또한 초기증상으로 보행장애와 균형감각의 이상이 오기도 합니다. CIDP는 대개 다리에서부터 시작되나 간혹 팔에서 시작될 수 있습니다. 이 질환은 어린이에서부터 80대까지 어느 연령에서나 나타날 수 있습니다. 일단 이 질환이 시작되면 전형적인 진행이 이루어지고, 심한 근력약화를 초래할 수 있으며, 적절히 치료되지 못하면 사망하기도 합니다.

반면에, GBS (길리안바레 증후군) 환자는 이상감각과 감각둔화 및 운동증상(경련, 근력약화) 같은 급성의 진행성 감각이상증상이 다리에 이어 팔에 나타납니다. 또한 GBS환자는 호흡곤란 및 씹고 삼키는 것에 어려움이 나타날 수 있습니다. GBS는 단기간에 사라지는 질환으로 여깁니다. 질환의 시작에서부터 초기증상인 근력약화 또는 피로, 신체마비 증상의 종료까지 대개 수시간에서 수일간 겪게 됩니다.

MMN (다초점 운동신경병증)은 운동신경에 대한 자가면역 공격과 관련된 염증성신경병증입니다. 이 질환은 다중의 운동신경에 영향을 끼치는 순전한 운동신경병증입니다. MMN은 감각상실이 없이 주로 팔의 말단부위에서 비대칭적으로 근력약화와 위축이 서서히 진행되는 독특한 질환입니다.

Diagnosis, epidemiology and treatment of inflammatory neuropathies.

Inflammatory neuropathies. 

Chronic neuropathies – chronic inflammatory demyelinating neuropathy and its variants. 

Research criteria for defining patients with CIDP. 

Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in common variable immunodeficiency. 

Autoimmune neuromuscular disorders in childhood.

Childhood chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Combined analysis of a large cohort and eleven published series.

Multifocal motor neuropathy. 

Multifocal motor neuropathy: diagnosis, pathogenesis and treatment strategies.

아직까지 자가면역성 신경병증(autoimmune neuropathies)의 원인은 알려지지 않았으며, 유전적요인이 중요하지만, 그러나 이것만으로 자가면역성 신경병증의 발병기전을 설명할 수는 없습니다. 환경적요인과 더불어 어떤 감염(infections) 역시 중요한 요인으로 여깁니다. 자가면역을 촉발하는 감염원에는 박테리아, 이스트 및 엡스타인바 바이러스(Epstein Barr virus) 같은 바이러스가 포함됩니다. 자가면역 조절인자(autoimmune regulator)는 자기항원(self-antigens)의 흉선에서의 발현(thymic expression)과 자기반응 T세포(self-reactive T cells) 제거를 촉진하므로써 중추면역관용(central tolerance)에서 중요한 역할을 합니다. 그러므로, 이들 질환들을 궁극적으로 이해하려면 표적항원물질이 어떻게 면역세포와의 상호작용에 영향을 미쳐 자가면역반응을 일으키고, 신경계에 면역매개 손상을 입히는지가 모두 분석되어야만 합니다.

CIDP와 GBS의 발병기전에는 말초신경의 마이엘린 단백질(peripheral myelin proteins)에 대한 자가면역 관련성이 제시된바 있습니다. 마이엘린 단백질(P0, P2 및 PMP22)의 돌연변이는 선천성 저수초형성 신경병(congenital hypomyelination neuropathy)에서 부터 만기발병되는 지각 및 운동신경의 축삭성(axonal) 신경병까지 다양한 말초신경병증(peripheral neuropathies)을 초래합니다.

또한 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 단백질 수준의 변화는 CIDP와 GBS 환자의 특징의 하나입니다. 최근 한 연구보고에서 GBS는 뇌척수액 내의 합토글로빈(haptoglobin)의 수준은 정상이나 프리알부민(prealbumin)과 피브리노겐(fibrinogen)의 수준이 낮은 것과 관련되었으며, 이에 반해서 CIDP는 뇌척수액 내의 프리알부민(prealbumin)의 수준은 정상이나 피브리노겐(fibrinogen)의 수준은 낮고, 합토글로빈(haptoglobin) 수준은 높은 것과 관련되었음을 보여줍니다.

Humoral and cellular immune responses to myelin protein peptides in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. 

Immune responses to myelin proteins in Guillain-Barré syndrome. 

Defective autoimmune regulator-dependent central tolerance to myelin protein zero is linked to autoimmune peripheral neuropathy.

Targeting of myelin protein zero in a spontaneous autoimmune polyneuropathy.

Altered cerebrospinal fluid index of prealbumin, fibrinogen, and haptoglobin in patients with Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

바이러스와 박테리아 감염은 특정한 세포와 면역계 항체가 자신의 조직을 굥격하는 자가면역질환으로 부르는 상태를 유발하여, 간접적인 신경손상의 원인이 될 수 있습니다. 이러한 공격은 전형적으로 신경의 수초(myelin sheath) 또는 축삭(신경의 세포체에서 뻗어나온 긴돌기) 파괴의 원인입니다..

예를 들면, GBS는 흔히 식중독(장염)과 관련된 박테리아인 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 감염 후 발생하는 신경계합병증이란 이론입니다. 이 균은 마이엘린(myelin) 성분과 매우 유사한 단백질을 지니고 있습니다. 면역계는 박테리아에 대한 공격을 시작합니다. 그러나, 이론에 의하면 어떤 경우에는 면역계가 마이엘린(myelin)과 박테리아를 혼동하고, 신경의 수초(myelin sheath) 역시 공격한다는 것입니다. 

특정 바이러스 감염 역시 신경병증과 관련이 있습니다. 신경병증은 혈관에 나타나는 염증성질환인 심한 혈관병증(vasculitides)에서 초래될 수 있습니다. 혈관에 염증 또는 손상이 생길 때, 신경으로의 혈액공급에 영향을 미쳐 신경을 손상시킬 수 있습니다.

A novel link between Campylobacter jejuni bacteriophage defence, virulence and Guillain-Barré syndrome.

Immunoreactivity of glycoproteins isolated from human peripheral nerve and Campylobacter jejuni (O:19). 

The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster.

Varicella-zoster virus vasculopathy: immune characteristics of virus-infected arteries.

Neurologic manifestations of varicella zoster virus infections.

여러 신경병증에서 과량의 신경독소(neurotoxin)는 많은 환자에 영향을 미치는 흔히 있는 문제입니다. 신경독소는 인체 신경계에 침범하는 성분들입니다. 이들은 신경말단을 통해 흡수되고, 신경본체 속으로 이동하며, 그 연변에서 생명유지에 중요한 많은 신경세포의 기능들을 방해합니다. 신경독소의 기원(source of neurotoxins)은 중금속, 바이러스, 박테리아, 진균, 곰팡이, 기생충 및 원충(protozoa)일 것입니다.

고용량의 비타민섭취 역시 신경병증을 일으킬 수 있습니다.  비타민 A 독성은 비타민 독성에서 비타민과 비타민 결합단백질의 비율과 CNS(중추신경계) 투과성 방어벽(선택적 투과)의 중요성을 잘 보여주기 때문에, 일반적으로 비타민 신경독성(vitamin neurotoxicity)의 좋은 모델입니다. 비타민과잉과 비타민결핍의 신경학적 영향은 유사합니다. 비타민 신경독성은 개인의 감수성에 따라 큰 차이가 있으며, 간혹 유전자결함 환자에게는 통상적인 용량의 비타민 투여도 해가 될 수 있습니다.

많은 박테리아는 장내독소(enterotoxins) 또는 독소(toxins)를 만들 수 있습니다. 소화관은 가장 다양하고 많은 수의 박테리아가 서식하는 생태계(ecosystems)의 하나입니다. 그 중에 어떤 박테리아는 장점막과의 상호작용을 하기 위해 병독성인자(virulence factors)의 합성을 포함한 다양한 생존전략을 구사하며, 다양한 병리작용을 합니다. 

다양한 장내독소는 장내 신경계와 상호작용을 하며, 예를 들면, 구토와 과다한 설사, 또는 장염증과정을 초래하는 구심성신경원 (afferent neuron: 말초에서 얻은 정보를 신경계에 전하는 신경세포)을 자극하거나, 또는 장크롬친화 세포(enterochromaffin cells)에서 신경전달물질 분비의 유도를 통해 장내 신경계와 상호작용을 합니다. 다른 독소는 장내방어벽을 통과하여 전신순환을 통해 독소가 활성화되는 원격의 장기 또는 조직에 퍼지며, 뇌혈관장벽(blood brain barrier)을 통과하고, 특정 신경세포에 직접 작용합니다. 

독소는 신체의 세포와 조직 그리고 기관에 작용하며, 중요한 신체과정을 방해하므로써, 정상적인 신체기능에 이상을 초래합니다. 특히 독소는 세포표면의 효소 또는 호르몬의 수용체, 또는 세포내 조절단백질 같은 진핵세포(eukaryotic cells)의 중요기능의 핵심요소를 방해합니다. 또한 독소에 대한 반응으로, 신체는 독소의 독성을 중화시켜 질병을 막아내도록 하는 항독소(antitoxins)라는 특별한 항체를 생산합니다.

Medication, toxic, and vitamin-related neuropathies.

Vitamin neurotoxicity.

Microbes and microbial toxins: paradigms for microbial-mucosal interactions II. The integrated response of the intestine to Clostridium difficile toxins.

Bacterial toxins and the nervous system: neurotoxins and multipotential toxins interacting with neuronal cells.

따라서, 건강한 장내균은 면역계에 매우 중요합니다. 장내에는 사실상 수십조의 균이 서식하며, 이들의 임무 중 하나가 면역계를 조절하는 것입니다. 장내균은 또한 CNS의 발달과 스트레스반응에 영향을 미칩니다. 더욱이, 장 신경은 뇌와 같은 타잎의 조직(신경능: neural crest)에서 기원하므로, 말그대로 제2의 뇌입니다. 태아가 발달(fetal development)하는 동안 한부분은 중추신경계(CNS)가 되며, 다른 한부분은 장신경계(enteric nervous system: ENS)가 됩니다.

이들 두 체계는 뇌에서부터 복부까지 뻗어있는10 번째 두개골 신경(tenth cranial nerve: 뇌에서 바로 나가는 신경)인 미주신경(vagus nerve)으로 연결되어 있습니다. 또한 미주신경(vagus nerve)은 장내균의 신호를 CNS에 전달하는 중요수단으로 대두되고 있습니다. 뇌-장 축(brain-gut axis)은 1)자율신경계, 2)중추신경계, 3)스트레스체계(시상하부-뇌하수체-부신 축), 4) (위장관) 부신피질호르몬 유리인자 체계, 5)장반응(장차단벽, 장내균 및 장관면역반응 포함)을 포함하는 신경요소들과의 상호작용과 관련되어있습니다.

그러므로 장내균, 장, 뇌는 서로 협력하여 작용하며, 서로 영향을 미칩니다(장내미생물-장-뇌 축). 그리고 이것이 장의 건강이 신경계에 막대한 영향을 미치는 이유입니다. 또한 이것은 위장관기능 이상과 신경계질환 (주의력결핍 과잉행동장애와 자폐증 포함)간의 연결을 설명합니다. CNS는 여러 수준에서 면역계와 긴밀히 연결되어있습니다.

그러므로, 신경세포에 대한 면역조절균형의 변화는 위에서 아래로(즉, CNS 병리)와 아래서 위로(즉, 장 면역활성화) 모두의 영향에 의해 유도될 수 있습니다. 장내강(intestinal lumen) 에서 발견되는 장내균이나 장내균에서 생산된 물질에 대한 내재면역(자연면역)계와 적응면역계의 조절이상과 정상적으로는 나타나지 않는 장내 유기체(organisms)에 대한 면역반응의 이상은 장내미생물-장-뇌 축 (microbiota-gut-brain axis) 기능의 변화때문일 수 있습니다.

Biology of the adult enteric neural stem cell.

The interplay between the intestinal microbiota and the brain.

The microbiome-gut-brain axis: from bowel to behavior.

The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner.

On communication between gut microbes and the brain.

The role of probiotics and antibiotics in regulating mucosal inflammation.

Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease.

Experimental endotoxemia as a model to study neuroimmune mechanisms in human visceral pain.

Immune system in the brain: a modulatory role on dendritic spine morphophysiology?

Neuro-immune crosstalk in CNS diseases.

Immune activation in the small intestine in patients with rheumatoid arthritis.

근래 몇십년간 우리의 장내 세균총은 항생제, 독소 및 현대의 서구식 식단에 의해 손상을 받았습니다. 장내세균총의 불균형은 자가면역과 자가면역질환의 발생위험을 직접적으로 높이는 것으로 확인되었습니다. 장투과성의 증대는 다양한 자가면역질환의 병리적 역할을 한다는 증거들도 많이 나오고 있습니다. 총체적인 장내미생물의 구성과 특정 균주에 노출은 말초적, 중추적 신경기능을 조절할 수 있습니다. 건강한 장내균은 감염과 염증의 중추적 영향으로부터 방어능력을 부여하고, 정상적인 면역반응으로 조절해줍니다.

아직까지 전통적인 의학에서는 자가면역성 신경병증의 치료시 이러한 요인들이 고려되지 않고 있습니다. 대신에, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)나 스테로이드제, 면역억제제 및 TNF알파라는 강력한 염증물질을 차단하는 신약을 포함한 강한 약물들을 사용하여 면역반응을 차단하려는 시도를 합니다.

이 약물들은 면역계를 강력하게 차단하므로 암발병 또는 치명적인 감염의 위험을 높입니다. 그리고 이 약물들은 잦은 심각한 부작용을 지니고, 이따금 부분적으로 증상을 완화시킬 뿐입니다. 이 약물들이 일부 환자에게는 단기간의 응급처치는 될 수도 있지만, 그러나 결국 병의 근원적 치료에는 아무런 역할을 하지 못합니다.

우리가 자가면역성 신경병증 환자의 치료에 적용하는 접근법은 그들의 다른 모든 신체시스템의 최적화가 요구되는 면역기능의 최적화입니다. 2명의 CIDP 환자에게 사용한 헤파짐(Hepazym)+지놀짐(Ginolzym) 요법은 성공적이었습니다. 이 요법의 사용으로 CIDP나 MMN(다초점 운동신경병증) 증상이 약물투여 없이 조절 가능하며, 완치마저도 가능할 것으로 보입니다.

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