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대장암, 유방암, 전립선암을 포함한 여러 암에서 천연물에 의한 베타-카테닌(β-Catenin) 억제작용이 유도하는 암세포 자멸사 (2)

FoxM1(forkhead box protein M1) 단백질은 세포주기 진행과정(cell cycle progression)의 조절 역할로 알려진 Fox(forkhead box) 전사인자 패밀리의 일원입니다. FoxM1은 암세포의 성장을 조절하는 마스터 조절인자(master regulator)로 주요 암에서 높게 발현되지만, 정상세포에서는 대개 낮게 발현됩니다. FoxM1 발현증가는 간암, 전립선암, 뇌암, 유방암, 폐암, 대장암, 췌장암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 구강암, 혈액암 및 신경계암에서 나타납니다. 더욱이 FoxM1은 종양의 침윤, 혈관신생, 전이를 주도하는 것으로 여깁니다. 이런 이유들 때문에, FoxM1은 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 시스플라틴(cisplatin) 같은 항암제의 매력적 표적이 되고 있습니다.

FoxM1은 Wnt 신호체계의 하위물질(downstream component)이며, 종양세포에서 베타-카테닌(β-catenin)의 전사작용에 매우 중요합니다. Wnt3a는 FoxM1의 수준 및 핵으로 이동을 증가시키며, 핵내 FoxM1은 베타카테닌(β-catenin)과 직접 결합하고, 베타-카테닌의 핵 국소화(nuclear localization)와 전사작용을 촉진합니다. FoxM1-베타카테닌 상호작용은 Wnt 표적유전자의 발현을 조절하며, 따라서, FoxM1-베타카테닌 상호작용(또는 FoxM1 핵내유입)을 방해하는 FoxM1의 변이는 종양세포에서 베타카테닌의 핵 축적을 막아줍니다. 암치료에서 FoxM1을 표적으로 하는 단일요법 또는 복합요법은 유망한 치료효과를 나타냅니다.

FOXM1: From cancer initiation to progression and treatment.

Forkhead box proteins: tuning forks for transcriptional harmony

FOXM1 (Forkhead box M1) in Tumorigenesis: Overexpression in Human Cancer, Implication in Tumorigenesis, Oncogenic Functions, Tumor-Suppressive Properties, and Target of Anticancer Therapy.

FoxM1 promotes β-catenin nuclear localization and controls Wnt target-gene expression and glioma tumorigenesis.

Location, location, location: FoxM1 mediates β-catenin nuclear translocation and promotes glioma tumorigenesis.

Forkhead box M1 transcription factor: a novel target for cancer therapy.

효소 AMPK (AMP-activated protein kinase)는 대사질환과 암에서 핵심역할을 하는 대사상태 감지센서(metabolic sensor)입니다. 또한 AMPK는 대사성 종양억제자(metabolic tumor suppressor)입니다. AMPK활성화는 대부분의 생합성 과정들(biosynthetic pathways)을 억제하고, 세포주기를 차단하는 요인이기 때문에, 세포증식억제성 종양억제자 효과도 역시 가지고 있습니다. AMPK활성화는 Wnt/베타카테닌 신호작용의 차단을 통해 암세포의 성장을 늦춰줍니다. AMPK활성화의 증가는 FoxM1의 발현을 억제합니다. 비터멜론 추출물(bitter melon extract)은 천연의 AMPK활성화물질입니다. 비터멜론 추출물은 AMPK활성화를 증가시키는 작용을 통해 함암작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

AMP-activated protein kinase: a cellular energy sensor with a key role in metabolic disorders and in cancer.

Activation of AMPK inhibits cervical cancer cell growth through AKT/FOXO3a/FOXM1 signaling cascade.

Fermented Bitter Melon Extract can prevent or treat a variety of cancers

효소 타이로신키나제의 수용체(tyrosine kinase receptor)인 HER2는 유방암에 관한 예후를 알려주는 극히 중요한 표지자며, 치료표적입니다. 호르몬인 상피세포성장인자(epidermal growth factor: EGF)는 정상적으로 HER2를 활성화시킵니다. HER2 과발현 전이성 유방암은 치료에 극도의 내성을 보입니다. 생명공학회사인 제넨텍(Genentech)에서는 HER2/neu 수용체에 결합하여 기능을 방해하는 허셉틴(Herceptin, 성분명trastuzumab)이란 단일클론항체를 개발하였습니다.

FoxM1은 허셉틴과 파클리탁셀(paclitaxel) 같은 항암치료제에 대한 내성을 매개합니다. 대두(soybean) 제품의 주요 성분의 하나인 제니스테인(genistein)은 일반적인 또는 넓은 기저(broad-base)의 타이로신키나제 억제제로 여깁니다. 제니스테인은 진행된 유방암세포의 성장억제에 허셉틴만큼 효과가 있습니다. 제니스테인과 DIM (3,3′-diindolylmethane)은 모두 암세포에서 FoxM1을 억제하여 세포자멸사(apoptotic cell death)로 이끕니다. DIM은 브로콜리, 양배추, 브뤼셀 스프라우트, 컬리플라워, 케일을 비롯한 십자화과 식용채소에 들어있는 천연성분입니다.

FoxM1 is a downstream target and marker of HER2 overexpression in breast cancer.

FoxM1 mediates resistance to herceptin and paclitaxel.

Over-expression of FoxM1 leads to epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell phenotype in pancreatic cancer cells.

FoxM1 is a novel target of a natural agent in pancreatic cancer.

Down-regulation of Notch-1 is associated with Akt and FoxM1 in inducing cell growth inhibition and apoptosis in prostate cancer cells.

7-difluoromethoxyl-5,4′-di-n-octylgenistein inhibits growth of gastric cancer cells through downregulating forkhead box M1.

Apoptosis induced by 7-difluoromethoxyl-5,4′-di-n-octyl genistein via the inactivation of FoxM1 in ovarian cancer cells.

Gene expression profiling revealed survivin as a target of 3,3′-diindolylmethane-induced cell growth inhibition and apoptosis in breast cancer cells.

새로이 대두되는 연구결과에 따르면 안드로겐(남성호르몬) 수용체와 베타-카테닌(β-catenin) 간의 상호교신이 전립선암의 발달과 호르몬불응성(안드로겐 비의존성) 단계의 전립선암으로 바뀌는 데 매우 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 호르몬불응성 전립선암에서는 안드로겐수용체 및 베타-카테닌의 발현증가와 함께, 안드로겐수용체와 베타카테닌 간의 상호작용 및 핵내 공유 국소화(nuclear colocalization)가 증가됩니다. 안드로겐수용체는 베타카테닌의 핵 내로 이동을 촉진함으로써 안드로겐수용체의 전사작용과 Wnt조절을 증가시킵니다. 따라서 베타카테닌 신호작용의 조절은 전립선암 세포의 공격적인 양상을 약화시키고, 세포자멸사(apoptosis)를 유도합니다.

Androgen activates β-catenin signaling in bladder cancer cells.

Mechanism of β-catenin-mediated transcriptional regulation of epidermal growth factor receptor expression in glycogen synthase kinase 3 β-inactivated prostate cancer cells.

The androgen receptor can signal through Wnt/beta-Catenin in prostate cancer cells as an adaptation mechanism to castration levels of androgens.

Crosstalk between the androgen receptor and beta-catenin in castrate-resistant prostate cancer.

Clinical Significance of Wnt/β-Catenin Signalling and Androgen Receptor Expression in Prostate Cancer.

최근 연구보고는 효소SCD1(Stearoyl-CoA desaturase-1)의 발현 감소가 핵내 베타카테닌 양의 감소와 전사활성능력의 억제를 초래한다는 결과를 제시합니다. SCD1은 소포체(endoplasmic reticulum)에 부착된 효소로 세포에서 포화지방산(saturated fatty acids)을 단가불포화지방산(주로 palmytoleyl-CoA 및 oleyl-CoA)으로 합성하도록 촉매작용을 합니다. SCD 효소는 암세포의 활성(viability)에 필수적인 지방산합성 경로에서 중요한 대사 통제지점(metabolic control point)입니다. 암세포는 SCD 효소의 기능상실에 민감합니다. 또한 SCD1의 침묵(불활성화)은 GSK-3 인산화를 억제하고, 전이성암의 특징의 하나인 상피세포가 간엽세포로 바뀌어 가는 세포의 양상(한 종류의 세포가 다른 종류의 세포로 분화하는 형태)를 손상시킵니다.

우리는 전술한 글에서 암세포의 증식과 생존에 관련된 신호발생 과정 조절에서 효소SCD1의 기능 및 효소SCD1의 억제가 어떻게 암세포의 사멸을 초래하는지에 관해 설명드렸습니다. 우리는 이제 스테큘리아 오일(sterculic oil)과 오메가3 불포화지방산이 효소SCD1의 억제자로 작용한다는 것을 알고 있습니다.

Decreasing stearoyl-CoA desaturase-1 expression inhibits β-catenin signaling in breast cancer cells.

Inhibition of SCD1 kills cancer cells by altering fatty acids metabolism and membrane composition

또한 베타카테닌 신호작용은 약물내성과 관련되었으므로, 베타카테닌 신호작용의 억제는 여러 암에서의 다중 약물의 세포독성 증가와도 관련되었습니다.

Targeting the oncogenic protein beta-catenin to enhance chemotherapy outcome against solid human cancers.

Caspase-mediated cleavage of beta-catenin precedes drug-induced apoptosis in resistant cancer cells.

β-Catenin-dependent lysosomal targeting of internalized tumor necrosis factor-α suppresses caspase-8 activation in apoptosis-resistant colon cancer cells.

Nuclear expression of β-catenin promotes RB stability and resistance to TNF-induced apoptosis in colon cancer cells.

Role of Wnt/β-catenin signaling in drug resistance of pancreatic cancer.

Inhibition of Wnt/β-catenin signaling downregulates P-glycoprotein and reverses multi-drug resistance of cholangiocarcinoma.

다행히 우리는 가용할 수 있는 여러 베타카테닌 신호작용 억제성분들을 가지고 있습니다. 유기 셀레늄 성분인 MSA(methylseleninic acid)는 암세포에서 베타카테닌 단백질 수준을 감소시키고, 암의 전이를 감소/지연시킵니다. 더욱이 MSA는 베타카테닌의 분해를 가속화시키며, GSK-3β를 활성화시킵니다. GSK-3β효소는 베타카테닌과 복합체를 형성하고, 프로테아솜(proteasome: 단백질  분해효소 복합체)에 의한 베타카테닌의 분해를 촉진합니다. MSA는 베타카테닌/TCF경로의 억제에 작용합니다.

그러나, GSK-3β는 다중의 신호경로에 관여하며, 여러 인산화 표적을 갖고 있습니다. 따라서 GSK-3β가 암에서 친 자멸적(proapoptotic) 및 항 자멸적(antiapoptotic) 역할을 모두 한다는 것이 놀라운 일이 아닙니다. 리튬(lithium)은 GSK-3β활성 억제자입니다. 그리므로 리튬은 GSK-3β 억제에 의해 표준 Wnt 신호경로를 활성화시키며, 이는 결국 세포질의 자유상태의 베타카테닌(free beta-catenin)을 안정시키고, 베타카테닌 분해를 억제하는 작용을 합니다. 리튬은 분명 암치료에서 양날의 칼로 작용합니다. 암세포를 안전하게 죽이는 것은 쉽지 않습니다.

beta-Catenin/TCF pathway plays a vital role in selenium induced-growth inhibition and apoptosis in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells.

Dietary selenium supplementation modifies breast tumor growth and metastasis.

Glycogen synthase kinase-3beta activity is required for androgen-stimulated gene expression in prostate cancer.

GSK-3 and mitochondria in cancer cells.

GSK-3β: A Bifunctional Role in Cell Death Pathways.

Lithium stimulates proliferation in cultured thyrocytes by activating Wnt/beta-catenin signalling.

전통적으로 의약품으로 사용되는 베르베린(berberine)은 쓴맛을 지닌 황색의 식물성 알칼로이드(alkaloid) 입니다. 베르베린은 골든씰(goldenseal : Hydrastis canadensis), 오레곤 그레이프(Oregon grape: Berberis aquifolium), 바베리(barberry: Berberis vulgaris)를 포함한 다양힌 식물의 뿌리와 .뿌리줄기, 줄기껍질에 들어있습니다. 베르베린(berberine)은 세포수준의 활성화된 베타-카테닌을 감소시키고, 베타-카테닌의 전사적 활성을 억제합니다.

천연식물의 성분인 실리마린(silymarin), 호노키올(honokiol), 루페올(lupeol), 제니스테인(genistein), 구굴리피드(gugulipid), 레스버라트롤(resveratrol), 쿼서틴(quercetin), EGCG, 라이코펜(lycopene), 설포라판(sulforaphane), 엘라지산(ellagic acid), 비타민D 및 오메가-3 불포화지방산 역시 Wnt/베타카테닌 신호작용에 길항 또는 조절 작용을 합니다. 이러한 천연 성분들은 다양한 종류의 암 치료 및(또는) 예방에 단독으로 또는 전통적인 치료법과 함께 사용될 수 있습니다.

Berberine acts as a natural inhibitor of Wnt/β-catenin signaling-Identification of more active 13-arylalkyl derivatives.

Silymarin targets β-catenin signaling in blocking migration/invasion of human melanoma cells.

Honokiol Eliminates Human Oral Cancer Stem-Like Cells Accompanied with Suppression of Wnt/ β -Catenin Signaling and Apoptosis Induction.

Honokiol inhibits non-small cell lung cancer cell migration by targeting PGE₂-mediated activation of β-catenin signaling.

Lupeol inhibits proliferation of human prostate cancer cells by targeting beta-catenin signaling.

Soy isoflavone genistein upregulates epithelial adhesion molecule E-cadherin expression and attenuates beta-catenin signaling in mammary epithelial cells.

Targeting beta-catenin signaling to induce apoptosis in human breast cancer cells by z-guggulsterone and Gugulipid extract of Ayurvedic medicine plant Commiphora mukul.

The β-catenin/TCF complex as a novel target of resveratrol in the Wnt/β-catenin signaling pathway.

Quercetin inhibit human SW480 colon cancer growth in association with inhibition of cyclin D1 and survivin expression through Wnt/beta-catenin signaling pathway.

Suppression of Wnt signaling by the green tea compound (-)-epigallocatechin 3-gallate (EGCG) in invasive breast cancer cells. Requirement of the transcriptional repressor HBP1.

The anti-adipogenic effects of (-)epigallocatechin gallate are dependent on the WNT/β-catenin pathway.

Targeting cancer stem cells with sulforaphane, a dietary component from broccoli and broccoli sprouts.

Ellagic acid coordinately attenuates Wnt/β-catenin and NF-κB signaling pathways to induce intrinsic apoptosis in an animal model of oral oncogenesis.

Vitamin D and Wnt/beta-catenin pathway in colon cancer: role and regulation of DICKKOPF genes.

Omega-3-polyunsaturated fatty acids suppress pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo via downregulation of Wnt/Beta-catenin signaling.

Modulation of Wnt/β-catenin signaling pathway by bioactive food components.

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