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대장암, 유방암, 전립선암을 포함한 여러 암에서 천연물에 의한 베타-카테닌(β-catenin) 억제작용이 유도하는 암세포 자멸사 (1)

베타-카테닌(beta-catenin)은 세포발달과 세포생물학에 근본적으로 기여하는 다기능의 발암성 단백질입니다. 베타-카테닌(β-catenin)의 돌연변이 또는 과발현은 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 난소암, 자궁내막암을 비롯한 여러 암에서 일어납니다. 베타-카테닌은 두 종류의 세포시스템에 필수적인 구성원입니다: 베타-카테닌은 카드헤린(cadherin) 단백질 복합체의 구성원으로, 세포의 성장과 세포간 부착(adhesion)을 조절할 수 있으며, 또한 Wnt 신호경로에서 세포내 신호변환기(signal transducer)로 작용합니다. Wnt 신호경로는 정상세포와 암세포(암 줄기세포) 모두에서 성장을 촉진합니다. 

세포질의 베타-카테닌(β-catenin) 수준은“분해 복합체”를 이루는 APC/ GSK-3β/Axin에 의해 지속적으로 프로테아솜(proteosome) 매개 분해를 통해 낮은 수준을 유지합니다. 이것은 세포내에 베타-카테닌의 과도한 축적을 막아주는 피드백(자동제어) 기전의 일환입니다. Wnt 복합체는 세포 외막에 존재합니다. 세포에 Wnt신호가 전달되면 베타-카테닌의 분해가 억제되고, 세포질과 세포핵 내 베타-카테닌 수준이 높아집니다. 성숙한 상피세포에서는 세포성장, 분화, 사멸의 균형을 유지하기 위해 Wnt/베타-카테닌 신호가 엄격하게 통제됩니다. 그러나 모든 종류의 암에서는 Wnt/베타-카테닌 신호의 과발현이 매우 보편적입니다.

Wnt신호가 촉진되었을 때, 종양의 형성과 발달에 관여하는 여러 유전자를 활성화시키기 위해 세포질에서 세포핵 내로 이동하는 베타-카테닌이 활성화됩니다. 세포핵의 베타-카테닌은 세포핵에서 종양의 형성과 발달을 부분적으로 조절하는 여러 유전자의 전사조절자로 작동하는 TCF(T-cell factor)/ LEF(lymphoid enhancer-binding factor) 같은 전사인자와 상호작용합니다. 따라서, 베타-카테닌의 위치이동을 감소시키는 성분이라면 어느 것이든 다양한 암의 치료, 특히 Wnt/베타-카테닌 신호가 상시 활성화된 종양의 억제에 지극히 유용합니다.

Pharmacological modulation of beta-catenin and its applications in cancer therapy.

Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling in gastrointestinal cancers.

Wnt signaling in liver cancer.

Wnt/β-catenin signalling in prostate cancer.

Wnt signaling pathways in urological cancers: past decades and still growing.

Constitutive β-catenin Activation Induces Male-Specific Tumorigenesis in the Bladder Urothelium.

Wnt and beyond Wnt: multiple mechanisms control the transcriptional property of beta-catenin.

Cadherin-bound beta-catenin feeds into the Wnt pathway upon adherens junctions dissociation: evidence for an intersection between beta-catenin pools.

단백질 키나제A (protein kinase A: PKA)는 여러 형태의 세포에서 세포증식에 영향을 미치며, 암치료에서는 잠재적 치료표적입니다. PKA의 활성은 cAMP (cyclic AMP)와 cAMP 아날로그(analogs)에 의해 촉진됩니다. 따라서, cAMP 생성을 활성화시키는 활성체(activators)는 이어지는 PKA의 활성화 유도를 통해 GSK-3 (glycogen synthase kinase-3)를 불활성화 시킴으로써 베타-카테닌(β-catenin)이 활성상태로 유지되도록 허용합니다. 프로스타글란딘E2 (PGE2)와 스트레스 호르몬인 에피네프린(epinephrine)/노르에피네프린(norepinephrine)은 cAMP 신호생성의 주된 활성체(major activators)입니다. PGE2는 PKA를 통해서 베타-카테닌의 세포핵으로의 이동(nuclear translocation)과 종양발달 촉진 작용을 합니다.

프로스타글란딘E2 (PGE2)는 평활근 수축과 이완, 혈관 확장과 수축, 혈압조절, 염증조절 같은 광범위한 신체기능에 작용하는 호르몬 유사물질인 프로스티글란딘(prostaglandins)의  일종입니다. 감염과 염증에 대한 반응으로 혈관벽에서 분비되는 PGE2가 뇌에 작용하면 발열(fever)이 유도됩니다.또한 PGE2는 NK(natural killer)세포와 감마델타(gamma delta) T세포의 세포독성 (cell cytotoxicity)을 억제함으로써 NK세포와 감마델타T세포에 의한 종양세포 파괴를 억제합니다.

염증과 암에서 주된 역할을 하는 효소COX-2 (cyclooxygenase-2)는 PGE2를 생성합니다. 따라서, COX-2의 억제는 암발달 신호경로인 베타-카테닌(β-catenin)/Wnt의 불활성화를 초래할 수 있습니다. COX-2는 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 술린닥(sulindac) 같은 비선택적 COX효소 억제제를 비롯해 셀레콕십(celecoxib), 로페콕십(rofecoxib) 같은 선택적 COX-2효소 억제제에 의해 억제됩니다. 이것이 셀레콕십, 아스피린 및 이부프로펜 같은 다른 NSAID계열약물들이 어떤 암들의 예방과 치료에서도 자주 효과를 보이는 이유입니다.

목련의 일종인 마그놀리아(Magnolia officinalis)의 뿌리와 줄기껍질에서 추출되는 파이토케미칼(phytochemical)인 호노키올(Honokiol)은 COX-2효소 및 PGE2가 매개하는 베타-카테닌 신호 활성화를 억제합니다. 호노키올은 항암작용을 비롯해 많은 약리작용을 지니고 있습니다. 호노키올은 암세포의 이동을 억제하며, 또한 Wnt/베타-카테닌 신호의 억제, 상피세포의 중간엽세포로의 전환(epithelial to mesenchymal transition) 억제, 세포자멸사 (apoptosis) 유도를 통해 암 줄기세포(cancer stem cells) 역시 제거할 수 있습니다. 더욱이 호노키올은 암의 발생과 진행과정에 지대한 관련이 있는 NF-κB, STAT3, EGFR(상피세포 성장인자 수용체), m-TOR를 포함한 다중의 신호경로를 표적으로 작용합니다.

Protein kinase A antagonist inhibits β-catenin nuclear translocation, c-Myc and COX-2 expression and tumor promotion in Apc(Min/+) mice.

PGE2 inhibits natural killer and gamma delta T cell cytotoxicity triggered by NKR and TCR through a cAMP-mediated PKA type I-dependent signaling.

The COX-2/PGE2 pathway: key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment.

Honokiol, a phytochemical from Magnolia spp., inhibits breast cancer cell migration by targeting nitric oxide and cyclooxygenase-2.

Honokiol inhibits non-small cell lung cancer cell migration by targeting PGE₂-mediated activation of β-catenin signaling.

Honokiol Eliminates Human Oral Cancer Stem-Like Cells Accompanied with Suppression of Wnt/ β -Catenin Signaling and Apoptosis Induction.

Honokiol: a novel natural agent for cancer prevention and therapy.

녹차의 EGCG, 포도씨의 프로안토시아니딘(proanthocyanidins), 심황의 활성성분인 커큐민(curcumin) 역시 PGE2의 생합성을 억제합니다.

Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate selectively inhibits COX-2 without affecting COX-1 expression in human prostate carcinoma cells.

Green tea epigallocatechin-3-gallate inhibits microsomal prostaglandin E(2) synthase-1.

Proanthocyanidins inhibit in vitro and in vivo growth of human non-small cell lung cancer cells by inhibiting the prostaglandin E(2) and prostaglandin E(2) receptors.

Grape seed proanthocyanidins inhibit melanoma cell invasiveness by reduction of PGE2 synthesis and reversal of epithelial-to-mesenchymal transition.

Curcumin blocks prostaglandin E2 biosynthesis through direct inhibition of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1.

Molecular mechanisms of curcumin action: gene expression.

단백질 키나제 D1 (protein kinase D1: PKD1)은 정상 전립선에서 높게 발현되는 다기능의 키나제(효소의 일종)입니다. PKD1의 발현 감소는 전립선암의 진행과 관련이 있습니다. PKD1은 베타-카테닌과 상호작용하고 인산화(phosphorylates) 시킵니다. PKD1의 과발현은 베타-카테닌이 매개하는 전사작용과 세포증식을 억제합니다. 따라서, 이 신호경로를 조절하는 천연물 또는 합성물질은 전립선암의 예방과 치료에 새로운 치료법으로 쓸 수 있습니다.

커큐민(curcumin)은 PKD1을 활성화시키고, 결과적으로 세포핵 베타-카테닌의 전사활성을 억제시켜 베타-카테닌 신호를 바꾸며, 전립선암 세포의 막(membrane) 베타-카테닌 수준은 높여줍니다. 커큐민이 매개하는 PKD1 활성화는 세포핵의 베타-카테닌/TCF 전사활성을 억제하며, 전립선암의 성장을 억제합니다.

Protein kinase D1-mediated phosphorylation and subcellular localization of beta-catenin.

Curcumin attenuates β-catenin signaling in prostate cancer cells through activation of protein kinase D1.

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