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카드헤린-11, 전이성 전립선암과 프로스타짐(ProstaZym)

진행된 전립선암은 신체의 다양한 부위로 전이될 수 있으며, 림프절과 뼈 부위가 가장 흔합니다. 종양세포와 주위 미세환경의 상호작용은 전립선암의 전이에 중요한 역할을 합니다. 전립선암으로 사망하는 환자의 약 90%는 뼈로 전이가 된 상태입니다. 전립선암이 일단 뼈로 전이가 되면, 현재까지는 이를 제거할 수 있는 아무런 치료법도 없으며, 암으로 인한 사망을 피할 길이 없습니다. 그러므로, 전립선암의 뼈 전이와 관련된 합병증 임상양상과 치료 내성은 주요한 임상적 도전과제로 남아있습니다.

전이와 관련해 가장 흔한 뼈 부위는 척추, 가슴뼈, 골반뼈, 갈비뼈 및  넙다리뼈(대퇴골)입니다. 유방암, 폐암, 신장암 같은 골용해성 전이암(osteolytic metastatic cancers)은 뼈를 분해하고 그 주변의 뼈를 제거하는 경향인 반면에, 전이된 전립선암세포는 그 주변의 뼈를 더 두텁고, 더 조밀하게 만드는 경향이 있습니다. 이것은 골전환(bone turnover)의 증가를 나타냅니다. 사실은 조골세포(osteoblast)와 파골세포(osteoclast)의 작용이 모두 증가하지만, 조골세포(osteoblast)의 작용이 파골세포(osteoclast)의 작용을 상대적으로 더 능가하기 때문에 골형성(bone formation)의 최종 결과를 만드는 것입니다. 전이 암세포가 유도하는 조골세포성 반응(osteoblastic reactions)의 실제 기전은 아직까지 모릅니다.

그러나, 전립선암 세포와 골기질(bone stroma) 사이에는 전립선암 세포와 골기질세포를 모두 증식시키는 결과를 만드는 세포 상호작용이 있는 것으로 여깁니다. 일반적으로 전립선암의 병적 골절율(pathologic fracture rate)은 다른 전이성 암에 비해 상대적으로 낮으며, 이는 종양에 의한 골형성(bone forming) 반응 때문입니다. 그러나 결국에는 뼈 전이가 뼈의 통증, 염증 및 골절위험을 증가시킬 수 있습니다. 또한 척추의 종양은 척수신경(spinal cord)을 압박하고, 신경손상을 일으키기도합니다. 뼈 전이는 환자의 총생존기간에 중대한 영향을 미치므로, 뼈 침범 수준에 양호한 느낌이 드는 것은 중요합니다

Niche competition and cancer metastasis to bone.

The prostate cancer bone marrow niche: more than just ‘fertile soil’.

Prostate cancer cells and bone stromal cells mutually interact with each other through bone morphogenetic protein-mediated signals.

Osteolytic and osteoblastic bone metastases: two extremes of the same spectrum?

Prostate cancer cells promote osteoblastic bone metastases through Wnts.

Prostate cancer bone metastases promote both osteolytic and osteoblastic activity.

Osteoblast-secreted collagen upregulates paracrine Sonic hedgehog signaling by prostate cancer cells and enhances osteoblast differentiation.

칼슘의존 접착(calcium-dependent adhesion)이란 뜻에서 이름지어진 카드헤린(cadherin)은 칼슘의존 세포간 접착, 조직구성 조절, 형태형성(morphogenesis)에서 주요한 역할을 하는 메이저 클래스(major class) 세포막 단백질의 일종입니다. 조골세포 카드헤린(osteoblast-cadherin)으로도 알려진 카드헤린-11(cadherin-11)은 주로 조골세포(osteoblasts)에서 발현되지만, 상피세포(epithelial cells)에서는 발현되지 않는 카드헤린(cadherin) 계열의 일원입니다. 정상의 전립선 상피세포에는 카드헤린-11이 발현되지 않습니다.

그러나 뼈 전이성 전립선암 세포는 높은 수준의 카드헤린-11을 발현하며, E-카드헤린(E-cadherin)의 수준은 감소합니다. 전립선암 세포는 상피 E-카드헤린 발현에서 중간엽(mesenchymal) 카드헤린-11발현으로 바뀌어 간다고 보고되었습니다. 카드헤린-11은 정상조직 발달과 암세포 이동 모두에 중요한 역할을 합니다. 연구보고는 카드헤린-11이 뼈에서 전립선암 세포의 전이 군락(metastatic colonization) 형성을 용이하게 하는 전립선암세포의 운동성(motility)과  침습력(invasiveness)을 촉진한다는 것을 보여줍니다.

전이성 전립선암 환자의 초기치료에 대개 안드로겐(남성호르몬) 차단요법(ADT)이 사용됩니다. 연구보고는 안드로겐(남성호르몬) 차단요법이 전립선암에서 카드헤린-11의 발현을 상향조절한다는 것을 보여주며, 아마도 이것이 전립선암의 뼈 전이에 기여하는 것으로 봅니다. 따라서 카드헤린-11은  호르몬 영향으로 조절되는 세포 표지자(cellular marker)로, 전립선암 세포의 뼈 귀소(bone homing)에 관여하는 여러 요인 중 하나로 여깁니다. 또한 카드헤린-11은 치료 표적으로 여깁니다.

Involvement of members of the cadherin superfamily in cancer.

Cadherin-11 promotes the metastasis of prostate cancer cells to bone.

Cadherin-11 increases migration and invasion of prostate cancer cells and enhances their interaction with osteoblasts.

Cadherin switching in human prostate cancer progression.

Androgen depletion up-regulates cadherin-11 expression in prostate cancer.

Inhibition of Cell Adhesion by an Anti-cadherin 11 Antibody Prevents Bone Metastasis.

GSK-3 (glycogen synthase kinase-3)는 모든 세포에서 상시 활성형태로 존재하는 다기능의 단백질 세린/트레오닌 키나제(serine/threonine kinase)이지만, 특히 전립선암을 비롯한 여러 종류의 종양에서 더 높은 활성을 보입니다. GSK-3는 현재 광범위한 세포기능의 핵심 조절자로 알려졌습니다. GSK-3는 세포증식, 줄기세포 재생, 세포자멸사(apoptosis) 및 세포발달에 중요한 여러 신호경로를 통해 수 많은 세포과정들(cellular processes)을 조절합니다. GSK-3에 의한 단백질 인산화는 대개 하위 표적단백질의 활성을 억제합니다. 그러므로 GSK-3를 억제하는 신호경로는 흔히 다양한 배열의 표적단백질을 활성화시키게 됩니다. GSK-3의 조절은 정상적인 발달, 대사작용의 조절, 신경세포 증식 및 세포분화와 사멸의 조절에 중요합니다. 

카드헤린-11은 GSK-3 억제로 조절됩니다. 더욱이 GSK-3 억제제 치료는 기저수준(basal level) 및 조밀도 의존(density-dependent) 카드헤린-11 발현 증가를 모두 크게 감소시킵니다. GSK-3 억제를 통한 카드헤린-11 발현 조절에는 여러 기전이 이용됩니다. 또한 GSK-3 억제제는 다른 기전들을 통해 전립선암 종양세포의 성장을 줄여줍니다. 그러므로, GSK-3 억제는 전이성 전립섭암의 치료에 새롭고 흥미로운 치료전략이 될 수 있습니다. 프로스타짐(ProstaZym)에는 GSK-3 억제제가 들어있으며, GSK-3 억제제와 HDAC 억제제, mTOR 억제제, 프로테아좀(proteasome) 억제제의 복합 시너지적 사용은 강력한 항종양작용을 발휘하고, 암세포 사멸 촉진에 심대한 영향을 끼칠 수 있습니다. 프로스타짐(ProstaZym)은 전이성 전립선암을 비롯해, 유방암, 폐암, 신장암 같은 모든 인체 암종양을 줄여주거나, 또는 완치마저도 가능하게 합니다.

Post-transcriptional regulation of cadherin-11 expression by GSK-3 and beta-catenin in prostate and breast cancer cells.

Distinct expression and activity of GSK-3α and GSK-3β in prostate cancer.

Suppression of glycogen synthase kinase 3 activity reduces tumor growth of prostate cancer in vivo.

Inhibition of glycogen synthase kinase-3β counteracts ligand-independent activity of the androgen receptor in castration resistant prostate cancer.

GSK-3, 리튬과 암(cancer)

쎌짐 (CellZym): 자연치료에서 HDAC, GSK-3, mTOR 프로테아솜 억제제의 복합 시너지적 사용

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