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헴철(Heme iron) 섭취와 대장암 자연치료 (1)

붉은색 육류와 가공육의 섭취는 선진국에서 주요 사망원인의 하나인 대장암 발병의 증가와 관련되어 있습니다. 과학자들은 붉은색 육류섭취와 대장암 발병의 연관성에 대한 설명으로 몇 가지 의견을 제시합니다. 그 중 하나는 육류를 고온에서 구울때 생성되는 발암 화학물질인 HCA(헤테로사이클릭아민류)입니다. HCA가 그러한 역할을 할 수도 있겠지만, 그러나 고온으로 구운 닭고기에서도 역시 높은 수준의 HCA가 존재하므로 이것만으로는 완전한 설명이 될 수 없습니다. 어느 경우든 대장암에 관련된 우려는 닭고기가 아니라 붉은색 육류로 한정됩니다. 가공육의 경우는 첨가된 보존료가 대장암 위험을 높이는 것으로 여겨지며, 특히 보존료인 질산염(nitrates)은 체내에서 강력한 발암 물질의 하나인 니트로사민(nitrosamine)으로 변형될 수 있습니다.

임상적 또는 역학적 증거들은 육류에 존재하는 헴철(heme iron)이 대장암을 촉진시킨다는 가설을 뒷받침합니다. 혈액속의 적혈구를 이루는 헤모글로빈이 분해되면 철(Fe) 을 포함한 헴(heme)과 글로빈(globin)으로 분리됩니다. 헴철(heme iron)은 육류와 생선, 가금류에서 하나의 화학적 구조로 나타나지만 식물에서는 비헴철(nonheme iron)로 나타납니다. 헴철(heme iron)은 인체에 쉽게 흡수될 수 있으며, 육류, 특히 붉은색 육류의 헴철(heme iron)은 혈압을 증가시키고 건강에 유해한 작용을 합니다. 또 다른 곤란한 문제는 특별한 철분의 섭취가 아닌 일반적인 식이만으로도 체내에 철분이 과잉 흡수되고 저장되는 증상인 유전성 혈색소증(Hereditary Hemochromatosis)을 지닌 사람들은 육류섭취를 통한 과잉의 철분흡수로 인해 중요 장기인 간, 심장, 췌장, 관절 그리고 고환 등에 철분이 과잉 저장되어 질환이 유발된다는 점입니다. 

더욱이 포화지방산과 콜레스테롤 함량이 높은 동물성지방이 헴철(heme iron)과 결합하면 활성산소(free radical)의 작용이 생겨나고, 세포를 손상시킬 수 있습니다. 화학적으로 대장암을 유발시킨 쥐를 대상으로 한 실험 연구에서는 식이의 붉은색 육류와 헤모글로빈이 대장암의 전구 병변인 AFC(aberrant crypt foci)를 지속적으로 촉진시키는 결과를 보여줍니다. 이러한 기전이 완전하게 밝혀지지는 않았으나, 헴철(heme iron)이 발암물질인 질산 니트로소(N-nitroso) 화합물의 내생적형성 (endogenous formation)과 지질과산화(lipoperoxidation)에 의해 유발된 세포독성, 유전독성 알데하이드(aldehydes)의 형성에 촉매역할을 하는 것으로 보입니다. 

지상에서 가장 풍부한 금속인 철은 인체의 건강한 기능에 필수적이며, 혈액의 헤모글로빈의 철은 산소와 결합되어 인체의 모든 부분으로 옮겨주는 역할을 합니다. 그러나 철분섭취에 관해서는 사람들이 많은 그릇된 믿음을 가지고 있습니다. 철분결핍이 지상에서 가장 흔한 식이장애(dietary disorder)인 것이 사실이지만, 철분과다섭취 역시 아무런 소용이 없고 건강에 대단히 해롭지만 대부분의 사람들이 이를 잘 알지 못합니다. 건강해지려고 붉은색 육류 섭취를 중단할 것 까지는 없지만, 지금까지 나타난 증거들을 종합할 때 붉은색 육류섭취를 일정수준 이하로 제한하는 것이 현명한 일일 것입니다. (특히 선지가 든 해장국을 즐기는 분은 크게 줄이는 것이 좋습니다)

A large prospective study of meat consumption and colorectal cancer risk: an investigation of potential mechanisms underlying this association.

Heme iron from meat and risk of colorectal cancer: a meta-analysis and a review of the mechanisms involved.

Heme of consumed red meat can act as a catalyst of oxidative damage and could initiate colon, breast and prostate cancers, heart disease and other diseases.

Re: Heme iron, zinc, alcohol consumption, and risk of colon cancer.

Red meat and colon cancer: dietary haem, but not fat, has cytotoxic and hyperproliferative effects on rat colonic epithelium. 

헤모글로빈(hemoglobin)은 혈액을 붉은 색으로 만드는 단백질입니다. 헤모글로빈 한 분자는 4개의 폴리펩티드 사슬(2개의 알파 사슬, 2개의 베타 사슬)로 되어 있고, 각각의 폴리펩티드 사슬에는 철 원자를 함유한 링(ring)구조의 헴(heme)이 함유되어 있습니다. 따라서, 헤모글로빈 한 분자에는 철원자가 4개 함유되고, 철원자 1개에 대해 한 분자씩의 산소가 결합하므로, 헤모글로빈 한 분자에는 산소 4분자가 결합하고 혈액을 통해 운반됩니다. 헴은 소포체(endoplasmic reticulum) 효소인 헴옥시게나제(heme oxygenase)에 의해 헴 링구조가 열리며 산화됩니다. 지방(지질)이 인체에 떠도는 철(unbound iron)과 결합할 때 자유산화기(free radical)의 생성을 촉진하며, 자유산화기가 증가하게 되면 세포를 파괴하고 DNA를 손상시킬 수 있습니다. 칼슘섭취가 부족한 식이에 산화상태인 헤민(Hemin)이 가해지면 대장세포의 증식이 증가되고, 고지방식이에 헤모글로빈이 가해지면 과산화유리기(peroxyl radicals)로 인해 대장종양 발생이 증가하는 것으로 동물실험에서 밝혀졌습니다. 

육류를 많이 섭취하는 사람들의 세포에는 DNA변화가 일어난 세포들이 상당 수 포함되어 있습니다. 그러나 채식주의자는 유전형질(genetic material)이 손상된 세포의 수가 가장 적으며, 많은 육류와 함께 섬유질을 많이 섭취하는 사람들에서는 손상된 세포의 수가 중간수준입니다. 이런 결과로 보아 헴(heme)은 육류에서 대장종양의 촉진성분으로 짐작되므로, 이를 방지하기 위한 전략으로 칼슘과 항산화성분을 사용할 수 있을 것입니다. 그러나 암은 그 예방과 치료가 2가지의 각기 전혀 다른 단계라는 것을 기억하시는 것이 중요합니다. 한 단계에 효과적인 방법이 다른 단계에서 반드시 효과적이지는 않습니다. 흔히 암환자분들은 암예방에 적용되는 지침을 암치료를 위해 적용하곤 합니다. 불행하게도 항암식이요법은 암치료에는 아무 소용이 없을 것입니다. 이것은 마치 폐암으로 진단된 분이 발병 후에 금연을 하거나 항산화성분을 보충한다고 해도 암치료에는 도움이 되지 않는 것과 같습니다. 일단 암이 발병한 후에는 식이요법을 하거나 식생활을 바꾸는 역할이란 암치료 과정의 부작용을 관리하고 줄여주는 데에 초점을 맞추어야 합니다. 여기에서 우리는 효과적인 대장암 자연치료 방법들을 검토해 보겠습니다. 

Beef meat promotion of dimethylhydrazine-induced colorectal carcinogenesis biomarkers is suppressed by dietary calcium.

Meat and cancer: haemoglobin and haemin in a low-calcium diet promote colorectal carcinogenesis at the aberrant crypt stage in rats.

Red meat and colon cancer: dietary haem-induced colonic cytotoxicity and epithelial hyperproliferation are inhibited by calcium.

Green vegetables, red meat and colon cancer: chlorophyll prevents the cytotoxic and hyperproliferative effects of haem in rat colon.

Natural chlorophyll but not chlorophyllin prevents heme-induced cytotoxic and hyperproliferative effects in rat colon. 

인체세포에서는 반응성활성산소종(reactive oxygen species: ROS)이라 부르는 세포내 산화물(cellular oxidants)이 끊임 없이 생성됩니다. 과도한 ROS는 세포구성성분에 산화적손상을 유도하고, 노화를 비롯해 여러 퇴행성질환들(degenerative diseases)을 촉진합니다. 세포내 항산화성분은 ROS에 의한 손상을 막아줍니다. 그러나 적정한 농도의 ROS는 인체를 보호하는 여러 반응에 필요합니다. 즉, ROS는 면역계의 항균 탐식작용(antimicrobial phagocytosis)과 해독반응(detoxification reactions) 그리고 암성 세포를 제거하는 과정인 세포자연사멸(apoptosis)을 매개하는 데에 필수적입니다. 그러므로 과도한 항산화성분은 이러한 방어기능들을 위험하게 방해할 수 있으며(항산화성분이 단지 좋기만 한 것으로 알려주는 신문방송이나 상업적홍보를 무조건 믿지는 마시기 바랍니다), 한편 항산화성분의 일시적 제거는 우리가 가장 원하는 항암효과인 세포자연사멸(apoptosis)을 강화시킬 수 있습니다. 이것은 우리가 일관되게 추구하는 자연치료의 목표입니다. 

아르테미시닌(Artemisinin)은 아시아에서 자생하는 국화과 식물인 잔잎쑥(Artemisia, 또는 게똥쑥)의 활성 성분이며, 전통적으로 장내 기생충을 치료하는데 사용되었습니다. 국제보건기구(WHO)에서는 아르테미시닌(Artemisinin)을 안전한 말라리아 치료제로 추천합니다. 암세포가 공격적으로 빠른 증식을 하려면 많은 철분(irons)이 필요하므로, 전형적으로 암세포는 건강한 정상세포의 철분 흡수에 비해 훨씬 더 많은 양의 철분을 흡수합니다.아르테미시닌(artemisinin)이 암세포에서 이들 철분과 접촉할 때 ROS를 생성하는 화학반응이 일어나며, 자유산화기(free radicals)가 세포 내에서 형성될 때 세포막과 세포의 다른 구조를 파괴하여 암세포를 자연사멸(apoptosis)하게 합니다. 이것이 아르테미시닌(artemisinin)이 암세포에 고도의 세포독성을 나타내는 이유입니다. 연구에서는 아르테미시닌(artemisinin)이 정상세포에는 비교적 낮은 세포독성을 보이지만, 암세포에는 빠르고 심각한 손상을 입히고 사멸시킨다는 결과를 보여줍니다. 

그러나 불행하게도 식이보충제 형태의 아르테미시닌(artemisinin)은 매우 낮은 분해흡수와 생체이용성 때문에 암치료에 도움이 되지 않습니다. 아르테미시닌(artemisinin)은 위장관에서 흡수되기가 매우 어렵기 때문에 그 효과가 매우 제한적이므로, 아르테미시닌(artemisinin)을 발효처리하여 흡수를 강화하는 것이 특히 유익합니다. 아르테짐(Artezym) 아르테미시닌(artemisinin)을 효소적 발효처리한 것으로, 아르테미시닌(artemisinin)의 완전한 생리활성과 약리작용을 합니다. 대장암세포의 자연사멸을 유도할 수 있는 정도로 생리활성을 지닌 것은 아르테짐(Artezym)이 유일합니다. 이러한 방법이 아니면 일반적 보충제인 아르테미시닌(artemisinin) 사용으로 전혀 효과를 볼 수 없을 것입니다.

Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation.

Heme synthesis increases artemisinin-induced radical formation and cytotoxicity that can be suppressed by superoxide scavengers.

The anti-cancer activity of dihydroartemisinin is associated with induction of iron-dependent endoplasmic reticulum stress in colorectal carcinoma HCT116 cells.

Heme mediates cytotoxicity from artemisinin and serves as a general anti-proliferation target.

아르테미시닌(artemisinin)과 함께 대장암을 막아주는 작용에 상승효과를 만들 수 있는 것은 부티르산(butyrates)입니다. 단쇄지방산(short chain fatty acids)인 부티르산(butyrates)은 대장점막의 중요한 영양소며, 대장암을 막아주는데 도움이 됩니다. 식이에서 가장 풍부한 부티르산(butyrates) 공급원은 버터(부티르산 3% 함유)입니다. 장의 세포막은 매 3일마다 완전히 새로이 대체됩니다. 부티르산은 새로이 생장하는 장 세포의 성숙(분화)를 유도하는 중요한 역할을 합니다. 사람과 공생관계인 장내세균은 음식물로부터 영양소를 섭취하며 생존하고, 숙주인 사람은 장점막의 연료인 부티르산(butyrate) 같은 발효후 생성물을 얻는 것입니다. 대장에서 또한 부티르산(butyrate) 만큼 중요한 것이 비타민 D3입니다. 부티르산(butyrate)은 대장암과 위암, 위암의 일종인 위장관기질암( GIST)의 치료에 대단히 유용합니다. 부티르산(butyrate)은 또한 암세포의 증식을 촉진하는 효소 HDAC(히스톤디아세틸라제)를 강력하게 억제하는 성분이지만, 그러나 소화기 암이 아닌 대부분의 다른 암 치료에서는 오히려 별 효용이 없습니다. 지방산의 일종인 부티르산(butyrate)은 생리적 이용율이 낮은데다 4분이라는 짧은 반감기(half life) 때문입니다.

모든 대장암의 50% 이상에서 HDAC가 과발현됩니다. 부티르산(butyrate) 같은 HDAC억제제는 분명히 대장암세포의 증식을 억제합니다. 과학자들은 장내에서 분해되는 식이섬유소가 암세포의 증식을 멈추게 하는 유전자를 활성화시킨다는 것을 확인했습니다. 또한 분자적 기전은 아직 밝혀지지 않았지만 부티르산(butyrate)이 대장암의 발병을 줄여준다는 결과 역시 밝혀졌습니다. 연구보고에 의하면 대장암 세포를 대장에 함유되어 있는 보통 농도의 부티르산(butyrate)에 노출시킨 결과 세포의 p21이라는 유전자가 단계적으로 RNA 생산을 증가시키고, 증가된 RNA로 인해 다시 다량의 p21 단백질이 생성되는 과정이 진행되는 동안 부티르산(butyrate)에 노출된 세포들은 노출되지 않은 세포들의 증식속도보다 느리게 증식이 진행되었습니다.

HDAC4 promotes growth of colon cancer cells via repression of p21.

HDAC4 represses p21(WAF1/Cip1) expression in human cancer cells through a Sp1-dependent, p53-independent mechanism.

Histone deacetylase 3 (HDAC3) and other class I HDACs regulate colon cell maturation and p21 expression and are deregulated in human colon cancer.

The histone deacetylase inhibitor butyrate downregulates cyclin B1 gene expression via a p21/WAF-1-dependent mechanism in human colon cancer cells.

The effects of short-chain fatty acids on human colon cancer cell phenotype are associated with histone hyperacetylation.

Transient vs. prolonged histone hyperacetylation: effects on colon cancer cell growth, differentiation, and apoptosis.

Butyrate and trichostatin A effects on the proliferation/differentiation of human intestinal epithelial cells: induction of cyclin D3 and p21 expression.

Butyrate inhibits colon carcinoma cell growth through two distinct pathways.

p21(WAF1) is required for butyrate-mediated growth inhibition of human colon cancer cells.

지방산(fatty acid)의 하나인 부티르산(butyrate)은 두 가지의 식이로부터 얻게됩니다. 첫째, 부티르산(butyrate)은 장에서 흡수되지 않은 식이 탄수화물이 장내세균(박테리아를 비롯한 여러 세균)에 의해 발효된 최종 대사물로 생성됩니다.(장내세균의 에너지 소스에 따라 발효정도가 달라짐). 부티르산(butyrate)은 주로 식이섬유소의 대사물(발효생성물)로 생성됩니다. 둘째, 식이에서 얻을 수 있는 유일한 소스는 버터며, 3%의 부티르산(butyrate)이 함유되었습니다. 부티르산(butyrate)의 공급원으로 옛날 방식으로 잘 만들어진 버터를 사용하면, 이 천연의 치료제 성분을 위와 장 세포에 전달할 수 있습니다. 비타민 D3 역시 새로이 생장하는 장 세포의 성숙(분화)를 유도하는 데 부티르산(butyrate) 만큼 중요한 역할을 하며, 물론 이 두가지는 대장암의 치료에 대단히 훌륭한 자연치료제로 사용될 수 있습니다. 

이 두 가지 성분은 상호 반응하여 상승효과를 냅니다. 이것은 대단히 중요한 내용이지만 전문가들도 잘 모릅니다. 또한 비타민 D3는 장에서 칼슘을 흡수하여 혈액으로 보내기 위해 필요한 칼슘결합단백질의 합성을 촉진합니다. 그렇다면 부티르산(butyrate)은 비타민 D3와 어떻게 상호 반응하는가? 부티르산(butyrate)은 활성화 되지 않은 비타민 D3를 대장암을 치료하는 데 필요한 활성화된 형태로 변환시켜주는 데 필요한 효소를 유도하며, 또한 비타민 D3 수용체(VDR)의 합성을 촉진합니다. HDAC 억제성분인 부티르산(butyrate)과 함께 비타민 D3는 세포주기를 억제하는 단백질 p21Waf1을 유도하는 상승작용을 합니다. 이 억제단백질은 세포주기를 촉진하는 효소의 활성을 억제하며, 만일 이 억제단백질 p21Waf의 합성이 강화되면 암세포의 세포분열이 중단되고 결국 사멸하게 됩니다. 인체가 햇빛을 충분히 받지 못해 비활성 비타민 D3가 결핍되는 것 외에도 대부분의 암세포에서 비타민 D3에 대한 감수성이 없는 것은 아마도 HDAC가 강화된 때문인 것으로 보입니다. HDAC 억제제가 암세포에서 비타민 D3에 대한 감수성을 높이는 것은 분명합니다. 이는 광범위한 여러 종류의 암세포에서 자연사멸(apoptosis)을 강화시킨다는 것을 뜻합니다. 

따라서 비타민 D3처럼 부티르산(butyrate)도 장점막의 항상성을 만들고 유지하는데 중요한 외인성 경로에 의해 이루어지는 신호를 보내는 생리성분입니다. 부티르산(butyrate)은 전사적조절에 의해 장 종양을 만드는데 필수적인 유전자cyclin D1과 c-myc의 발현을 줄여줍니다. 이러한 전사적조절은 조직과 장기가 형성되는 배아발생(embryogenesis)과정의 세포성숙 및 성인에서는 장내 비타민 D3와 부티르산(butyrate) 같은 세포성숙 유도물질에 대한 반응 양쪽 모두에서 정교하게 잘 균형잡힌 정상적 세포성숙 프로그램에 관여하는 공통되는 작용기전으로 보입니다. 그러나 부티르산(butyrate)과 비타민 D3 두 가지만을 사용해서 대장암을 잡지는 못합니다. 우리에게는 이를 보완하는 자연치료제가 있습니다. 

Transcriptional attenuation in colon carcinoma cells in response to butyrate.

Butyrate and vitamin D3 induce transcriptional attenuation at the cyclin D1 locus in colonic carcinoma cells.

Nutrients regulate the colonic vitamin D system in mice: relevance for human colon malignancy.

Colon-specific regulation of vitamin D hydroxylases–a possible approach for tumor prevention.

Upregulation of 25-hydroxyvitamin D(3)-1(alpha)-hydroxylase by butyrate in Caco-2 cells.

The Vitamin D endocrine system of the gut–its possible role in colorectal cancer prevention.

Vitamin D and colon carcinogenesis.

Gene expression profiles in rat intestine identify pathways for 1,25-dihydroxyvitamin D(3) stimulated calcium absorption and clarify its immunomodulatory properties.

Short-chain fatty acids and colon cancer cells: the vitamin D receptor–butyrate connection.

Butyrate-induced differentiation of Caco-2 cells is mediated by vitamin D receptor.

Tributyrin, a stable and rapidly absorbed prodrug of butyric acid, enhances antiproliferative effects of dihydroxycholecalciferol in human colon cancer cells.

1,25-Dihydroxycholecalciferol enhances butyrate-induced p21(Waf1/Cip1) expression. 

계속합니다.

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