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갈렉틴-3(galectin-3), 전이성 전립선암과 프로스타짐(ProstaZym)

렉틴(lectin)은 특정 탄수화물(당)과 선택적 결합을 하는 단백질입니다. 당사슬(sugar chains) 또는 당잔기(sugar residues)를 함유한 당단백질(glycoproteins)과 렉틴을 혼동하지 마시기 바랍니다. 렉틴은 식물과 바이러스, 미생물 및 동물에서 관찰됩니다. 동물에서 렉틴은 세포접착(cell adhesion)의 조절에서부터 당단백질 합성, 혈중 단백질수준의 조절에 이르기까지 많은 다양한 생물학적 기능을 수행합니다. 렉틴의 종류는 렉틴과 결합하는 특정 당질에 따라 분류됩니다. 렉틴은 또한 세포내부 및 외부의 용해성 당단백질과도 결합합니다.

탄수화물(당)은 탄소, 수소, 산소로 구성된 링(ring) 구조의 유기화합물로 규정합니다. 렉틴-탄수화물(세포의 복합당질) 인지는 생화학적 정보전달에 작용합니다. 종양세포에서 당질구조(glycan structure)의 변화 및 이들 당질구조와 내부 당결합 렉틴의 상호작용은 현재 종양의 진행단계 관찰에 유용한 암표지자(biomarkers)로 여깁니다.

종양세포에는 비정상적으로 렉틴이 발현됩니다. 정상세포가 암유전자에 의해 변형된 이후에는 세포표면의 렉틴 수준이 증가합니다. 갈렉틴(galectin)이라 부르는 특정 탄수화물(당)과 결합하는 렉틴은 종양세포에 존재하며, 심지어 발암 전단계의 고위험 병변에서도 존재합니다. 갈렉틴(갈렉틴1-15)은 베타-갈락토사이드(beta-galactoside)와 특이적으로 결합하고, 결합위치에서 그 특성을 유지하는 렉틴 계열 단백질입니다. 종양세포 표면의 갈렉틴은 세포-세포의 접착, 기저층(substratum)에 세포부착, 비부착증식(anchorage-independent growth) 및 혈액매개 전이에 관여하는 것으로 여깁니다. 또한 갈렉틴은 면역반응에서도 다양한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

갈렉틴-1과 갈렉틴-3은 종양학(oncology)에서 가장 많이 연구된 갈렉틴이며, 갈렉틴-3은 갈렉틴 계열에서 N-말단 도메인(N-terminal domain)이 관여하는 분자간 상호작용을 통해 동형2합체(homodimers)와 동형5합체(homopentamers)를 이룰 수 있는 유일한 갈렉틴입니다. 갈렉틴-3 다합체(multimers)는 세포표면의 복합당질(당단백질 또는 당지질)과 교차연결(cross-link)되어 세포 신호경로를 활성화시킵니다.

 

Galectins as Cancer Biomarkers.

Galectin multimerization and lattice formation are regulated by linker region structure.

A toolbox of lectins for translating the sugar code: the galectin network in phylogenesis and tumors.

Galectins in hematological malignancies.

갈렉틴-3는 전이성 종양세포의 골수 내피세포에 접착, 동종 종양세포 응집 (homotypic tumor cell aggregation), 집락형성 생존(clonogenic survival), 증식 같은 암 전이의 여러 속도조절단계(rate limiting step)에서 중요한 역할을 하는 점착성의(sticky) 세포표면 물질입니다. 갈렉틴-3가 정상 수준으로 존재할 때는 세포성장과 정보전달을 조절합니다. 그러나 갈렉틴-3 수준의 상승은 여러 암의 발생, 진행과 전이에 직접적으로 연결되어 있습니다. 갈렉틴-3는 암세포가 혈관벽에 접착 가능하도록 합니다. 또한 갈렉틴-3는 활성화된 T세포를 죽이므로써 암세포가 면역계를 피해 전신으로 퍼지도록 도와줍니다. 갈렉틴-3는 또한 항암약물이 유도하는 세포자멸사(apoptosis)를 억제합니다.

Circulating galectin-3 in the bloodstream: An emerging promoter of cancer metastasis.

Circulating galectin-3 promotes metastasis by modifying MUC1 localization on cancer cell surface.

Increased circulation of galectin-3 in cancer induces secretion of metastasis-promoting cytokines from blood vascular endothelium.

Galectin-3 regulates mitochondrial stability and antiapoptotic function in response to anticancer drug in prostate cancer.

근래 연구보고에서는 혈중 갈렉틴-3 수준의 상승이 전이성 전립선암 진단에 신뢰할만한 표지자(marker)며, 따라서 전립선암치료에 표적이 되는 단백질의 하나임을 보여줍니다. 현재 불치의 질환인 전립선암의 전이는 뼈로 확산되는 능력이 뛰어납니다. 전이성 전립선암 환자는 일반적으로 혈중의 갈렉틴-3 농도가 상승합니다. 그러나 전립선암 세포조직에서는 갈렉틴-3의 발현이 암의 진행과 함께 오히려 감소하기도 하는 것으로 보고되었습니다. 이것은 정 반대의 결과입니다.

더구나, 안드로겐(남성호르몬) 수용체(androgen receptor)를 발현하는 전립선암 세포에서는 내부 발현 갈렉틴-3를 지니고 있지 않습니다. 그러나 안드로겐수용체를 발현하지 않는 전립선암 세포에서는 강력히 발현되는 갈렉틴-3를 지니고 있습니다. 또한 전립선암에서 갈렉틴-3의 재배치/재국소화도 보고되었습니다. 이러한 결과들은 갈렉틴-3가 세포 위치와 안드로겐수용체에 따라서 상반된 생물학적 작용을 수행한다는 것을 제시합니다. 세포 핵의 갈렉틴-3는 항종양 기능을, 세포질의 갈렉틴-3는 종양진행 촉진을 하는 것으로 보입니다.

전이성 전립선암 환자의 초기치료에서 대개 안드로겐차단요법(ADT)이 사용됩니다. 안드로겐차단요법(ADT)의 초기반응비율이 80-90%임에도, 거의 모든 환자들이 결국은 불치의, 진행성 전립선암으로 바뀝니다. 이것을 안드로겐비의존성(호르몬불응성) 전립선암이라고 합니다.국소적 호르몬의존성 전립선암이 불치의 호르몬비의존성(호르몬불응성), 전이성 전립선암으로 진행되는 데에는 남성호르몬(안드로겐)에 의존하지 않고 지속되는 안드로겐수용체 신호경로가 작용하는 것은 현재 분명해 보입니다.

Galectin-3: a possible complementary marker to the PSA blood test.

Regulation of prostate cancer progression by galectin-3.

Decreased galectin-3 expression in prostate cancer.

Effects of galectin-3 expression on growth and tumorigenicity of the prostate cancer cell line LNCaP.

Involvement of decreased Galectin-3 expression in the pathogenesis and progression of prostate cancer.

Galectin-1 and galectin-3 expression in human prostate tissue and prostate cancer.

Galectin-3 expression in prostate cancer and benign prostate tissues: correlation with biochemical recurrence.

The significance of galectin-3 as a new basal cell marker in prostate cancer.

Alteration of the cytoplasmic/nuclear expression pattern of galectin-3 correlates with prostate carcinoma progression.

Dual activities of galectin-3 in human prostate cancer: tumor suppression of nuclear galectin-3 vs tumor promotion of cytoplasmic galectin-3.

갈렉틴-3의 기능은 부분적으로 당질인지 도메인(carbohydrate recognition domain)의 당결합 작용은 유지하면서 갈렉틴-3의 다가성(multivalency)을 파괴하는 링커 시퀀스(linker sequence)의 분해 절단(proteolytic cleavage)에 의해 조절됩니다.전립선특이항원(PSA)은 갈렉틴-3를 절단하고, 기능적으로 활성화된 단가성 렉틴(monovalent lectin)을 생성하는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 전립선암세포에서는 갈렉틴-3의 발현이 전립선특이항원(PSA) 재발과 크게 연관되어 있습니다. 전립선암이 진행되는동안 전립선특이항원(PSA)이 갈렉틴-3의 기능을 조절한다고 봅니다.

이상 열거한 모든 결과들은 전립선암세포에서 갈렉틴-3 발현 비율이 높은 경우, 진행된 전립선암 치료를 돕기위해 전립선특이항원(PSA)과 갈렉틴-3를 모두 억제하는 표적치료법이 고려될 수 있음을 제시합니다. 프로스타짐(ProstaZym) 요법의 주요 목적은 전립선특이항원(PSA) 수준을 낮추는 것입니다. 프로스타짐(ProstaZym)은 국소성 전립선암 환자나 또는 전이성 호르몬불응성 전립선암 환자에서 극적으로 전립선특이항원(PSA) 수준을 감소시킬 수 있습니다. 현재 전이성, 호르몬불응성 전립선암 판정은 환자에게는 평균 생존율 1년의 사형선고입니다.

갈렉틴-3의 기능 억제는 전립선암의 진행 억제를 돕는 것으로 보고되었습니다. 갈렉틴-3 억제물질인 변형감귤류펙틴(modified citrus pectin: MCP)은 경구사용시 전림선암의 폐 전이를 크게 줄여주었습니다. MCP는 효소적으로 변형시킨 펙틴(pectin)의 일종으로 분자무게를 15 kDa(킬로 달톤) 미만으로 줄이고, 10% 미만으로 에스테르화(esterification: 산을 에스테르로 전환)한 것입니다. 이러한 변형은 위장관에서 MCP가 혈액으로 흡수되도록 하여 생체이용율을 크게 높여주며, 또한 MCP가 갈렉틴-3와 결합하도록 더 많은 생리활성효과를 부여합니다. MCP는 갈렉틴-3에 부착됩니다. 다른 식이공급원의 펙틴 다당류(pectic polysaccharides)와 북방 대구(northern cod) 같은 극지 어류(polar fish)의 당단백질(glycoproteins) 역시 갈렉틴-3 억제물질입니다. 그러나 전립선암의 진행에서 갈렉틴-3의 역할은 지금까지 잘 모르기 때문에 사용에 주의가 요구되니 전문가와 상의하시기 바랍니다.

Galectin-3 is a substrate for prostate specific antigen (PSA) in human seminal plasma.

Regulation of prostate cancer progression by galectin-3.

Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet, multiple targets.

Inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin.

Analysis of the neutral polysaccharide fraction of MCP and its inhibitory activity on galectin-3.

Cod glycopeptide with picomolar affinity to galectin-3 suppresses T-cell apoptosis and prostate cancer metastasis.

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