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암 자연요법의 최근 진전: 다양한 암에서 헤파짐(Hepazym) 면역요법과 허발짐(Herbalzym) 요법의 복합치료 효능

암 면역요법(cancer immunotherapy)은 암을 제거하기 위해 인체의 면역시스템을 이용하는 것입니다. 감마델타 T세포(gammadelta T cells: γδ T cells)는 상피조직(epithelial tissues) 내에서 발견되는 면역세포입니다. 상피조직(epithelial tissues)은 전신에 존재합니다. 상피조직은 피부와 기관을 비롯해 위장관(gastrointestinal tract) 같은 체내 통로의 가장 바깥 층을 구성하는 얇은 세포 층입니다. 또한 상피조직은 전립선 같은 선(내분비샘)의 주요 구성요소입니다. 감마델타 T세포(γδ T cells)는 상피조직내 손상이나 질환을 감지하는 데 독특하고도 매우 중요한 역할과, 필수적인 일차 방어작용을 합니다.

면역계의 알파베타 T세포(alphabeta T cells: 피부가 베이거나 손상되었을 때 수색-파괴 임무 부여)와는 달리, 대부분의 감마델타 T세포는 혈류를 따라 순환하지 않습니다. 감마델타 T세포는 사람의 말초혈액(peripheral blood) T세포의 2-5%를 차지합니다. 대신에, 이들은 피부와 폐, 장 내에 주요 T세포 구성원으로 자리잡고, 인접한 상피세포의 손상과 질환을 감시합니다. 감마델타 T세포는 면역반응에서 내재면역(선천성면역)과 적응면역(획득면역)의 특징을 모두 지녔으며(일반적으로 내재면역, 적응면역간 가교역할로 여김), 이들의 활성은 다른 면역요소들에 의해 정교하게 조절되는 다중 신호경로에 의해 매개됩니다. 감마델타 T세포는 어떤 종류의 악성종양, 특히 상피조직에서 발생한 악성종양을 막아내는 방어적 내재 면역감시(immunosurveillance) 기능을 하며, 종양특이항원을 인식하지 않는 방법으로 어떤 범주의 종양세포를 죽입니다. 

전통적인 알파베타 T세포와는 달리, 감마델타 T세포는 항원 펩티드(antigenic peptides)를 인식하지 않습니다. 손상이나 질환이 나타나면, 면역계의 세포 신호경로 수용체가 상향조절되고, 세포 수리와 종양 살상을 돕는 신호들이 상호작용을 통해 전달되어 T세포 반응을 공자극(costimulate)합니다. 실제로 Vγ9Vδ2 같은 감마델타 T세포 수용체는 어떤 패턴(pattern) 인식 수용체처럼 작용하며, 따라서  다중의 미생물(및 종양세포)에서 유래된 파이로인산(pyrophosphates)을 분자의 패턴(pattern)으로 감지합니다. Vγ9Vδ2 T세포는 광범위한 형질전환세포(transformed cells)를 인식하고, 다양한 종양에서 활성화됩니다. 이들은 자신들의 표적을 직접 살상시킬 수 있으며, 적응면역(획득면역)계의 항암작용세포(anti-tumor effector cells)를 증가시키는 전구염증 사이토카인을 분비합니다.

Gammadelta T cells: innately adaptive immune cells?

Understanding the complexity of γδ T-cell subsets in mouse and human.

The junctional adhesion molecule JAML is a costimulatory receptor for epithelial gammadelta T cell activation.

The molecular interaction of CAR and JAML recruits the central cell signal transducer PI3K.

The multifunctionality of human Vγ9Vδ2 γδ T cells: clonal plasticity or distinct subsets?

A quantitative deficiency in peripheral blood Vγ9Vδ2 cells is a negative prognostic biomarker in ovarian cancer patients.

그러나 감마델타 T세포는 암에서 복합적인 역할을 하며, 종양증식 억제를 비롯해 촉진역할을 할 수도 있습니다. 감마델타 T세포는 종양살상뿐만 아니라 종양에 대한 반응으로 다수의 사이토카인과 그 밖의 면역단백질(soluble factors)을 발현시킵니다. 이러한 설정에서 감마델타 T세포에 의해 발현되는 면역단백질(soluble factors)에는 IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-10, TGF-β, IL-17, 및 다수의 성장인자가 포함됩니다. 이러한 성장인자들은 항암면역과 종양혈관신생에서 특유의 효과, 때로는 역효과를 내므로, 암에서 감마델타 T세포는 복합적인 작용을 하는 것 같습니다. 더구나 종양이 증식하는 암환자는 아마도 체내 면역계와 종양간에 이미 면역관용(immune tolerance)이 형성되었을 것입니다. 그러므로 암환자에서 내재면역(선천성면역)계의 활성화는 면역반응을 재작동시키는 “리셋버튼”처럼 작용합니다.

Role of gamma-delta T-cells in cancer: another opening door to immunotherapy.

Harnessing γδ T cells in anticancer immunotherapy.

Targeting γδ T lymphocytes for cancer immunotherapy: from novel mechanistic insight to clinical application.

Complex role of γδ T-cell-derived cytokines and growth factors in cancer.

Gammadelta T lymphocytes producing IFNgamma and IL-17 in response to Candida albicans or mycobacterial antigens: possible implications for acute and chronic inflammation.

What lessons can be learned from γδ T cell-based cancer immunotherapy trials?

Human Vδ2 versus non-Vδ2 γδ T cells in antitumor immunity.

Protective immunosurveillance and therapeutic antitumor activity of gammadelta T cells demonstrated in a mouse model of prostate cancer.

Adoptively transferred ex vivo expanded gammadelta-T cells mediate in vivo antitumor activity in preclinical mouse models of breast cancer.

γδ T-cell immunotherapy for lung cancer.

How tumors might withstand γδ T-cell attack.

Toll-유사수용체(TLR)는 내재면역(선천성면역)의 활성화에 근본적인 역할을 수행하며, 사람에서는 11개의 기능성 TLR이 확인되었습니다 (TLR1-11). TLR 1, 2, 4, 5, 및 6은 주로 면역세포의 세포막(plasma membrane)에 발현됩니다. 이들 TLR은 지질, 지단백질 및 단백질 같은 다양한 미생물 특유의 세포막 구성요소를 인식합니다. 반대로, TLR 3, 7, 8 및 9는 세포내 소포막(intracellular vesicle membrane)에 발현되고, 흔히 바이러스 성분과 핵산(nucleic acids)의 인식에 관여합니다. 그리고 각각의 특이적 리간드(ligands)는 그들의 작동인자(effector) 의 기능을 직접 조절합니다. TLR리간드(TLR ligands) 는 감마델타 T세포의 종양 세포독성 반응(cytotoxic tumor responses)을 촉진하며, 감마델타 T세포의 억제기능을 조절합니다. 또한 어떤 종류의 TLR은 암세포에서도 역시 발현됩니다. 여러 다른 종류의 암에서 발현된 TLR은 종양성장을 촉진시킬 수 있으나, 이들의 역할은 아직도 거의 확인되지 않았습니다. 그러므로 암 면역요법에서 TLR리간드는 주목받는 표적이 되고 있습니다.

감마델타 조절T세포(γδ regulatory T cells)는 사람의 질환과 암에서 근래에 확인되었습니다.  종양유래(tumor-derived) 감마델타 조절T세포(γδ T reg cells)는 표적이되는 미접촉 T세포(naive T cells)와 작동 T세포(effector T cells)를 비롯해 수지상세포(dendritic cells)에서 면역노화(immunosenescence)를 유도합니다. 더욱이, 감마델타 조절 T세포에 의해 유도된 노화T세포와 수지상세포는 전환된 표현형(phenotypes)과 손상된 기능을 지니며, 면역억제 작용을 나타내고, 나아가 감마델타 조절T세포가 매개하는 면역억제를 증폭시킵니다. 그러나 감마델타 조절T세포에서 TLR 신호경로의 조정으로 감마델타 조절T세포가 유도하는 T세포와 수지상세포의 노화세포로의 전환을 차단할 수 있습니다.

Modulation of γδ T cell responses by TLR ligands.

Tumor-infiltrating gammadelta T cells suppress T and dendritic cell function via mechanisms controlled by a unique toll-like receptor signaling pathway.

TLR agonists: our best frenemy in cancer immunotherapy.

Triggering of TLR7 and TLR8 expressed by human lung cancer cells induces cell survival and chemoresistance.

Toll-like receptor expression and function in subsets of human gammadelta T lymphocytes.

Toll-like receptors in prostate infection and cancer between bench and bedside.

Characterization of the Toll-like receptor expression profile in human multiple myeloma cells.

Tumor-derived γδ regulatory T cells suppress innate and adaptive immunity through the induction of immunosenescence.

Human regulatory T cells induce T-lymphocyte senescence.

TLR8: the forgotten relative revindicated.

Why are East Asians more susceptible to several infection-associated cancers (carcinomas of the nasopharynx, stomach, liver, adenocarcinoma of the lung, nasal NK/T-cell lymphomas)? 

감마델타T세포(γδ T cells)는 TLR1, 2, 3, 5, 6 및7을 발현하는 것이 확인되었습니다. 흥미롭게도, 전통적인 알파베타 T세포와 감마델타T세포 모두에서 TLR3가 발현됨에도, 오로지 후자인 감마델타T세포만이 polyI:C (polyinosinic-polycytidylic acid: 합성 dsRNA 유도체)와 TLR3 작용물질(agonist)에 반응을 보였습니다. TLR3는 병원체의 인식과 내재면역의 활성화에 근본적인 역할을 하므로, 다양한 바이러스에 대항하는 내재면역(선천성면역)반응에 관여합니다.

TLR3는 또한 여러 세포조직에서 발견할 수 있습니다. 세포수준에서는 골수계 수지상세포(myeloid dendritic cells)와 대식세포(macrophages)에서 TLR3 발현이 확인되었습니다. TLR3는 또한 다양한 기원(폐, 장, 유방, 신장, 전립선, 췌장 등)의 상피세포 같은 비 면역세포에도 존재할 뿐 아니라, 간엽세포(mesenchymal cells)와 혈관내피세포(endothelial cells)에도 존재합니다. 흥미롭게도, TLR3는 뇌에서 가장 강력하게 발현되는 TLR이며, TLR3의 활성화는 항종양효과를 발휘합니다. 암환자에게 좋은 소식이라면, 개별 TLR3 매개 신호경로들을 여러 천연성분들로 조절할 수가 있다는 것입니다.

Direct costimulatory effect of TLR3 ligand poly(I:C) on human gamma delta T lymphocytes.

Toll-like receptor 3 (TLR3) activation induces microRNA-dependent reexpression of functional RARβ and tumor regression.

Molecular network and chemical fragment-based characteristics of medicinal herbs with cold and hot properties from Chinese medicine

Differential effects of phenethyl isothiocyanate and D,L-sulforaphane on TLR3 signaling.

TLR3 리간드는 인산항원(phosphoantigen)이 자극시킨 감마델타T세포에는 직접 공자극 효과(costimulatory effect)를 유도하지만, 그러나 아미노비스포스포네이트(aminobisphosphonate)가 자극시킨 감마델타T세포에서는 그렇지 못합니다. TLR3 리간드는 암세포에서 그리고 종양성장을 억제하는 면역세포 모두에서 직접 및 면역계를 통한(직접 및 면역매개 세포사멸) 양쪽으로 그들의 수용체를 자극할 수 있습니다.

비스포스포네이트(bisphosphonates)는 골다공증 치료에 사용되는 계열의 약물로, 뼈의 무기질인 수산화인회석(hydroxyapatite) 표면에 강하게 결합하고, 이들의 주된 작용은 파골세포(osteoclast)의 작용을 억제함으로써 뼈의 분해(골 흡수)를 억제하는 것입니다. 아미노비스포스포네이트(또는 질소 함유 비스포스포네이트)는 근래의 신세대 비스포스포네이트입니다. 졸레드론산(zoledronic acid: Zometa) 같은 아미노비스포스포네이트는 감마델타T세포를 자극하고, 직.간접적으로 다양한 항암작용을 하는 것으로 알려졌습니다. 그러나 클로드로네이트(clodronate: Bonefos) 같은 구세대 비스포스포네이트는 암세포 살상능력이 없습니다. 한 가지 큰 문제는 대부분의 암세포들이 아미노비스포스포네이트에 내성(적응력)을 갖기 시작한다는 것입니다. 결국 암세포는 많은 다른 종류의 암 치료법에 대해 더욱 더 내성을 갖게 될 수 있습니다.

Zoledronate-activated Vγ9γδ T cell-based immunotherapy is feasible and restores the impairment of γδ T cells in patients with solid tumors.

Aminobisphosphonates as new weapons for gammadelta T Cell-based immunotherapy of cancer.

In vivo manipulation of Vgamma9Vdelta2 T cells with zoledronate and low-dose interleukin-2 for immunotherapy of advanced breast cancer patients.

Targeting human {gamma}delta} T cells with zoledronate and interleukin-2 for immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer.

Advances in immunotherapy of castration-resistant prostate cancer: bisphosphonates, phosphoantigens and more.

Tumor-promoting versus tumor-antagonizing roles of γδ T cells in cancer immunotherapy: results from a prospective phase I/II trial.

감마델타 T세포는 인체 말초혈액 내 T세포의 2-5%를 차지합니다. 이들은 다양한 박테리아, 바이러스, 기생충 감염 환자의 말초혈액에서는 T세포의 50-60%를 나타내며 수적으로 증가됩니다.

또한 감마델타 T세포의 수와 활성, 기능은 식물유래 탄닌(tannins), 식이 핵산(nucleotides), 지방산(fatty acids) 및, L-테아닌(독특한 녹차함유 아미노산)을 포함한 식이 알킬아민(alkylamines) 같은 천연성분들로 조절할 수 있습니다. 특히 L-테아닌은 감마델타 T세포의 증식 및 인터페론 감마(IFN-γ) 분비를 촉진시킵니다. L-테아닌은 또한 감마델타 T세포의 출동대비(prime)를 시켜, 박테리아, 진균, 바이러스 감염시 즉각적인 반응을 할 수 있게 합니다. 일단 활성화 또는 출동대비가 된 감마델타 T세포는 추가로 정상적인 알파베타 T세포, CD4 및CD8 T 세포를 활성화시켜 항체생산 및 암세포와 바이러스에 감염된 세포를 공격할 수 있습니다.

세포내 콜레스테롤 수준과 지질대사작용 역시 T세포 수용체 신호경로와 감마델타 T세포의 활성화, 증식에 영향을 미칩니다. 항경련제로 흔히 처방되며 히스톤탈아세틸화효소(HDAC) 억제작용을 하는 발프로산(Valproic acid) 역시 NKG2D(natural killer group 2D) 리간드의 상향조절을 통해 감마델타 T세포의 항종양효과를 촉진시킵니다.

요약: 암의 특정 세포성 면역요법에는 종양관련 자가항원을 인식하는 세포독성 T세포의 효과적인 생성과 수적증가가 필요합니다. 식이 조절제로 활성화 된 감마델타 T세포는 미약한 면역원성 종양관련 항원결정인자(epitopes)에 대한 세포독성 T림프구의 생성을 허용시킵니다. 헤파짐(Hepazym)에는 고유한 처방으로 배합된 감마델타 T세포의 활성, 기능 식이조절제가 함유되었으며, 종양관련 자가항원에 대한 면역반응을 유도합니다. 임상적으로, 헤파짐(Hepazym) 면역요법은 폐암, 대장암, 전립선암, 유방암, 뇌암(악성뇌종양), 피부암, 간암, 췌장암, 난소암, 자궁암을 포함한 광범위한 암의 치료를 위한 천연 항암 표적요법으로서의 허발짐(Herbalzym) 요법과 복합사용될 때 가장 커다란 효과가 나타납니다.

Professional antigen-presentation function by human gammadelta T Cells.

Human γδ T lymphocytes are licensed for professional antigen presentation by interaction with opsonized target cells.

γδ T-APCs: a novel tool for immunotherapy?

Activated human γδ T cells induce peptide-specific CD8+ T-cell responses to tumor-associated self-antigens.

Bioactive food components that enhance gammadelta T cell function may play a role in cancer prevention.

Select plant tannins induce IL-2Ralpha up-regulation and augment cell division in gammadelta T cells.

Response of gammadelta T Cells to plant-derived tannins.

Differential regulation of CD11b on gammadelta T cells and monocytes in response to unripe apple polyphenols.

Dietary nucleotides increase the proportion of a TCR gammadelta+ subset of intraepithelial lymphocytes (IEL) and IL-7 production by intestinal epithelial cells (IEC); implications for modification of cellular and molecular cross-talk between IEL and IEC by dietary nucleotides.

Antigens in tea-beverage prime human Vgamma 2Vdelta 2 T cells in vitro and in vivo for memory and nonmemory antibacterial cytokine responses.

The antitumour effect of {gamma}{delta} T-cells is enhanced by valproic acid-induced up-regulation of NKG2D ligands.

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