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궤양성대장염과 크론병: 영양요소와 염증성장질환(IBD) 간의 연계

인체에 들어있는 가장 많은 미량원소는 뼈를 구성하는 칼슘과 인(phosphorus)이며, 그 다음이 유황(sulfur)입니다. 유황은 거의 대부분 필요량을 우리의 식이를 통해 섭취할 수 있으며, 유황함유 단백질에 정상적으로 들어있는 20종류의 아미노산 중 현재까지 확인된 단 두 종류의 유황 아미노산만이  유황의 주 공급원입니다. 유황함유 아미노산은 메티오닌(methionine)과 시스테인(cysteine)이며, 주로 붉은색 육류와 유제품(dairy products)에 많이 들어있습니다.

단백질에는3%-6%의 유황아미노산(sulfur amino acids)이 함유되어 있습니다. 우리는 아주 적은양의 유황을 무기유황(inorganic sulfates) 형태로, 그리고 마늘과 양파, 브로콜리 같은 식품에 함유된 다른 형태의 유기유황(organic sulfur)으로부터 얻게됩니다. 유황아미노산 두 가지의 대사작용은 밀접하게 연관되어 있습니다. 메티오닌(methionine)은 포유류의 대사작용에서 많은 핵심역할을 하는 필수아미노산(반드시 식이를 통해 섭취)입니다. 메티오닌(methionine)은 사람의 간에서 시스테인(cysteine)으로 전환되는 전구체(precursor)입니다.

시스테인(cysteine)은 상당한 필요량이 체내에서 메티오닌(methionine)으로 부터 합성되므로  준필수아미노산(semiessential amino acids)으로 분류됩니다. 또한 메티오닌(methionine)은 시스테인(cysteine)으로 부터 재생될 수는 없으므로, 베타인(콜린이 산화되어 베타인으로 전환됨), 엽산(folate), 또는 비타민B12 (Cobalamin) 같은 메틸기(단일 탄소) 공여체를 이용하는 호모시스테인(homocysteine)의 메틸화를 통해 메티오닌으로 재생됩니다 (메틸화는 다양한 화학반응, 대사반응에 필요).

유황은 생명유지에 중요한 핵심원소이면서도 건강을 해칠 수도 있는 양면성이 있습니다. 염증성장질환(IBD)이 많이 발생하는 지역의 현대적 식단에서 중요한 변화의 하나는 유황함유식품의 섭취율이 높아진 것입니다. 장내 유황재이용 펌프(sulfur salvage pump)에 의해 재처리되지 못한 유황은 대장으로 유입되어 궤양성대장염 환자에서 훨씬 더 많이 존재하는 것이 확인되고, 특히 궤양성대장염의 발적확장(flare)과 관련된 황산염환원균(sulfate reducing bacteria: SRB)에 의해 일부 대사됩니다.

많은 장내균들이 유황함유 세포구성성분을 합성하기 위해 아주 소량의 유황을 감소시킵니다. 이에 반해 황산염 환원균은 에너지를 얻기위해 다량의 유황을 감소시키며, 대사 폐기물로 황화합물(sulphide)을 배출합니다. 황산염 환원균은 수소(H2) 대사작용의 산물로 황화수소(hydrogen sulphide)를 발생시키며, 황화수소(H2S)는 장 점막 어디에나 존재합니다.

황화수소(H2S)는 기체(gas)며 많은 양에서는 유독성이지만, 그러나 황화수소에 취약하지 않고 내성이 생긴 사람들에서 적은 양의 황화수소(H2S)는 안전합니다. 또한 염증성장질환 환자에서 황화수소(H2S)와 황산염 환원균이 더 많이 검출되었으며, 그러나 대장암 환자에서는 더 적게 검출되므로, 장내의 황화수소(H2S)가 장의 건강에 나쁜 영향뿐만이 아니라 유익한 영향도 끼치는 것으로 보입니다.

Are we getting enough sulfur in our diet?

Microbial pathways in colonic sulfur metabolism and links with health and disease.

Screening of sulfate-reducing bacteria in colonoscopy samples from healthy and colitic human gut mucosa.

Sulfate-reducing bacteria colonize pouches formed for ulcerative colitis but not for familial adenomatous polyposis.

Emerging role of hydrogen sulfide in colonic physiology and pathophysiology.

Hydrogen sulfide in gastrointestinal and liver physiopathology.

Endogenous production of H2S in the gastrointestinal tract: still in search of a physiologic function.

Impaired detoxication of hydrogen sulfide in ulcerative colitis?

Hydrogen sulfide is an endogenous potentiator of T cell activation.

어떤 장내균은 소화되지 않은 식품에 든 용해성 식이섬유소(soluble fiber)와 효소 저항성 전분(resistant starch)을 단쇄지방산들(short-chain fatty acids:SCFAs)로 바꾸어줍니다. 그 중 하나가 뷰티르산(butyric acid)이란 지방산(fatty acid)으로 대장의 건강에 유익한 대단히 중요한 작용을 합니다. 녹색의 바나나에는 많은 양의 효소 저항성 전분(resistant starch)이 들어 있으며, 이는 장 박테리아에 의해 뷰티르산(butyric acid)으로 전환될 수 있습니다.

버터와 파마산치즈(parmesan cheese) 같은 일부 식품에는 비교적 많은 뷰티르산(butyric acid)이 들어있습니다. 버터에는 3%-4%의 뷰티르산(butyric acid)이 들어있습니다. 곰부차(Kombucha)에도 역시 뷰티르산(butyric acid)이 들어있습니다. 그러나 버터에는 건강에 덜 유익한 장쇄지방산 (지방산을 결합하는 탄소사슬 길이가 긴 지방산) 역시 다량 함유하였으며, 버터 같은 우유에서 유래된 포화지방을 다량 섭취하는 것은 (홍화씨유 같은 불포화지방산은 무관함) 특정 박테리아, 특히 Bilophila wadsworthia라는 균이 전체 장내균의 약 6%에 이르도록 증식을 촉진시켜, 염증성장질환을 촉발시킬 수 있습니다.

Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism.

Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature.

Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice.

뷰티르산(butyric acid)은  장벽 상피 라이닝(lining)을 건강하게 유지하도록 돕고, 또한 염증성장질환 환자의 증상을 완화시켜줍니다. 뷰티르산(butyric acid)은 또한 대장암의 발병위험을 줄여주기도 합니다. 뷰티르산(butyric acid)은 대장 점막세포의 주요 에너지원(fuel)입니다. 대장 점막세포에서 세포막의 정확성(일관성) 유지를 위한 적절한 이온전달(ion transfer), 점막합성, 해독2단계(효소들이 독소에 작은 화학물질을 붙이는 접합과정) 및 지질합성은 뷰티르산 산화(butyrate oxidation)에 의존합니다. 그러므로 단쇄지방산(SCFA) 대사작용 의 이상은 염증성장질환 발병요인의 하나로 여깁니다.

황화수소(H2S)는 대장 점막세포에서 뷰티르산 산화(butyrate oxidation)를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.  연구보고에 의하면 활성화된 염증성장질환 환자에서는 관해(remission)상태의 환자에 비해 뷰티르산 산화(butyrate oxidation)가 크게 저하되는 것으로 나타났습니다. 관해상태의 환자에서는 정상적인 산화(oxidation)가 관찰되므로, 불완전한 단쇄지방산(SCFA) 산화는 염증성장질환의 주요 원인이라기 보다는, 질환으로 인한 결과로 보입니다. 염증성장질환 환자에서는 고밀도의 황산염환원균(sulfate reducing bacteria: SRB)과 황화수소(H2S)가 동반상승한다는 것이 지목되었습니다. 그러므로 황화수소(H2S)는 미토콘드리아에서 뷰티르산 산화(butyrate oxidation)를 억제하므로써, 근본적으로 대장 점막세포 에너지를 고갈시켜 대장점막에 잠재적 손상을 입힐 수 있습니다.

Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of foe?

Butyrate and the colonocyte. Implications for neoplasia.

Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice.

Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis.

Combined oral sodium butyrate and mesalazine treatment compared to oral mesalazine alone in ulcerative colitis: randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study.

Sulfides impair short chain fatty acid beta-oxidation at acyl-CoA dehydrogenase level in colonocytes: implications for ulcerative colitis.

메티오닌(methionine)은 주로 계란, 생선, 붉은색 육류, 가공육 및 유제품에 더 많은 양이 들어있습니다. 한편, 식이에서 메티오닌의 고단위 섭취(하루 5-6 g)는 비타민 B를 적절히 섭취하더라도 혈중 호모시스테인(homocysteine) 수준을 증가시키는 것으로 확인되었습니다. 호모시스테인은 유황을 함유한, 단백질 구성원이 아닌 아미노산(non-proteinogenic amino acid)으로 메티오닌(methionine) 대사작용의 중간과정에 존재하는 대사산물입니다. 이러한 호모시스테인의 증가는 누구도 원치 않는 면역계의 활성화로, 내피세포에 혈중 단핵구(monocyte: 염증세포)의 부착이 증가되는 대가를 치러야 할 우려가 높아집니다. 높은 수준의 호모시스테인은 통증과 염증을 증가시킵니다.

더욱이, 한 연구에서는 궤양성대장염과 크론병으로 고통받는 환자의 대장점막에 호모시스테인 농도가 현저히 상승한 것이 관찰되었습니다. 염증성장질환 환자의 대장점막과 혈중 호모시스테인 수준의 상승은 궤양성대장염과 크론병의 발병기전에 역할을 하는 것으로 짐작됩니다.

The effects of sulfur amino acid intake on immune function in humans.

Homocysteine, cysteine, and glutathione in human colonic mucosa: elevated levels of homocysteine in patients with inflammatory bowel disease.

요약: 염증성장질환에 영양요소는 중요합니다. 현재 염증성장질환의 예방과 치료에 도움이 되는 것으로 여기는 요소들은 다음과 같습니다.

  • 염증성장질환의 발병위험 증가와 관련된 것으로 알려진 서구식 식단은 붉은색 육류와 가공육, 유제품, 고형지방(우유 지방), 지방총량, 계란, 설탕 섭취가 높은 경향이며, 반면에 섬유소와  다른 식물성 성분들의 섭취는 낮습니다. 고형 유지방(saturated milk fat)은 염증성장질환의 원인인 장내균의 불균형을 초래할 수 있습니다. 일본의 식이 통계자료는  전통적인 동양 식단의 서구화가 염증성장질환의 발병위험 증가와 관련되었음을 제시합니다.
  • 정상적인 장내세균총에 대한 비정상적인 생체반응, 즉, 장내균에 대항해 생성된 항체와 점막단백질 간의 교차반응성(cross-reactivity)이 만성적인 장내염증을 초래합니다. 염증성장질환 증가는 근본적으로 황산염환원균(SRB) 같은 특정 종류 장내균의 통제되지 않는 증식에서 유래합니다. 이들 장내균은 장점막 라이닝(lining)을 자극하고, 더욱 손상시키며, 면역세포가 염증반응을 일으키도록 하는 물질을 생산합니다.
  • 동물성 단백질(유황함유 아미노산 메티오닌과 시스테인)은 장내에 독성 황화수소(H2S)의 양을 크게 증가시키며, 이는 염증성장질환의 질병활성을 증가시킬 수 있습니다. 이 밖에도, 황화수소(H2S)는 장내 중요 항염증물질인 뷰티르산의 작용 역시 방해할 수 있습니다. 염증성장질환 환자에서는 황산염 환원균(SRB)의 수준이 높은 경향을 보입니다.
  • 비타민 B의 보충은 염증성장질환 환자에게 효과적일 것입니다. 염증성장질환 환자는 혈중 호모시스테인의 농도가 더 높은 것으로 확인되었습니다. 비타민B (B6, B12 및 엽산)의 보충은 염증성장질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 혈중 호모시스테인의 수준을 낮춰줍니다.
  • 베타인(betaine)의 보충도 혈중 호모시스테인의 수준을 낮추는 데 효과적일 것입니다. 베타인의 섭취를 늘리기 위해서는 비트(beets)를 더 많이 먹는 것이 좋습니다.

지놀짐(GinolZym)은 암모니아 및 신경독소의 잠재적 해독물질인 단쇄지방산(SCFA) 뷰티르산을 함유하고 있습니다. 뷰티르산은 단일성분으론 가장 많은 식이섬유 대사물입니다. 지놀짐은 장내 유익균의 형성을 촉진합니다. 더욱이 지놀짐은 대부분의 장내 유해균을 억제하는 효과가 있습니다.

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