AMPK (AMP-activated protein kinase)는 세포의 성장과 대사작용 조절에 핵심 역할을 하는 단백질(효소)입니다. AMPK는 암세포에서 에너지 대사작용 조절과, 이에 의한 암세포의 성장을 제어하는 중요한 조절인자로 대두되고 있습니다. AMPK는 세포의 에너지 상태를 저하(즉, 당 결핍) 시키는 호르몬과 사이토카인, 운동 및 스트레스에 의해 활성화되는 연료(에너지) 감지(세포의 연료 계기역할)을 하는 효소입니다
AMPK는 저산소상태(세포조직에 저하된 산소공급) 및 허혈(새포조직으로의 혈류 감소) 같이 세포내 AMP가 증가되거나 또는 ATP가 감소되어AMP:ATP 비율이 증가되는 스트레스적인 상태의 기간동안에 활성화됩니다. 스트레스 상태의 세포는 자신들의 생존을 위해 세포 대사작용을 동화작용(생합성)에서 이화작용(화합물의 분해) 상태로 전환합니다. 이것은 콜레스테롤, 지방산, 중성지방(triglycerides)의 합성을 억제하고, 세포주기(cell cycle)의 진행을 억제하지 않으며, 사멸기전인 세포자멸사(apoptosis)를 억제한다는 뜻입니다.
또한 AMPK는 흔히 사용되는 당뇨병 약물인 메트포민(metformin)에 의해 활성화 스위치가 켜집니다. 그러므로 AMPK 활성도의 저하는 인슐린저항성(insulin resistanc)과 관련되어 있으며, 인슐린저항성은 AMPK활성물질에 의해 개선될 수 있습니다. 따라서, 긴급한 에너지 수요에 대처하기 위한 AMPK의 활성화는 더 많은 ATP를 생산하도록 지방산(fatty acid)의 산화를 촉진하고, 세포생존 프로그램을 시행하는 에너지를 유지하기 위해 지질이나 단백질 합성 같은 ATP소모과정은 억제합니다. 전립선암세포는 그들의 생존과 침윤성 증식을 위해 고율(high rates)의 지방산과 단백질 합성이 필요하다는 것이 여러 조사결과를 통해 밝혀졌습니다.
역으로, AMPK의 억제는 세포의 증식을 가속화시키고, 세포의 이동과 침윤 및 비부착증식 (anchorage- independent growth) 같은 악성행태(malignant behavior)를 촉진시킵니다. AMPK의 불활성화는 유전자 발현을 변형시키고, 전립선암 세포의 성장을 촉진하며, AMPK의 활성화는 이들의 증식을 억제합니다.
AMPK: a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism.
Endocrine-related cancers and the role of AMPK.
AMPK, the metabolic syndrome and cancer.
Metformin: a new option in cancer treatment.
Inactivation of AMPK alters gene expression and promotes growth of prostate cancer cells.
AMPK는 또한 오토파지(autophagy: 자식작용) 억제물질로 알려진 mTOR의 활성을 억제합니다. 오토파지는 mTOR 의존 신호전달경로에 의해 엄격하게 통제됩니다. 오토파지는 세포가 영양이 결핍되는 동안 생존을 위해 자신의 세포성분들(단백질과 세포소기관)을 분해하여 항상성을 유지시키는 필수적인 과정입니다. 아마도 이러한 라이소좀(lysosom: 용해소체) 분해경로는 영양결핍에 적응(굶주린 세포에 응급 영양공급)하는 것이 가장 주요한 기능일 것입니다. 오토파지는 대사적 스트레스 시간동안 영양소 재활용으로 세포의 생존을 허용할 뿐만 아니라, 필요시에는 세포의 죽음을 유도할 수도 있습니다.
암에서 오토파지는 손상된 단백질과 세포소기관의 축적을 방지하는 종양 억제자로서의 작용과, 형성된 종양의 성장을 촉진시킬 수 있는 세포생존 기전으로서의 상반된 작용을 하는 이중역할을 지니고 있습니다. 그러므로, 전립선암에서 AMPK가 매개하는 오토파지는 안드로겐 차단(androgen-deprived)과 저산소상태생존(hypoxic subsistence)으로부터 벗어나기 위한 생존기전입니다. 종양세포는 세포 스트레스 및(또는) 급속한 세포증식과 관련된 대사 수요 증가에 대한 반응으로 오토파지를 활성화시킵니다. 만일 AMPK가 매개하는 오토파지가 지속된다면, 전립선암세포는 프로그램된 사멸기전으로 죽을 것입니다.
Autophagy: regulation by energy sensing.
The role of autophagy in cancer: therapeutic implications.
AMP-activated protein kinase and autophagy.
Autophagy as a target for anticancer therapy.
살리실레이트(아스피린의 활성성분)과 메트포민은 모두 AMPK를 활성화시킵니다. 살리실레이트(salicylates)와 메트포민(metformin)은 오토파지를 증가시키며, 또한 mTOR와 AKT(암 현상에 있어 가장 핵심적인 효소)를 억제합니다. 이러한 특성들이 과학자들로 하여금 이 성분들을 항암약물로서의 유용성을 테스트 하도록 만들었습니다. 불행하게도 메트포민은 처방약물이며, 확실한 부작용을 지니고 있습니다. 살리실레이트는 버드나무 껍질(willow bark)에서 추출되며, 세계에서 가장 오래된 약물의 하나로 여깁니다.
아스피린과는 달리, 버드나무 껍질에 들어있는 살리실레이트는 출혈의 위험을 증가시키지 않습니다. 이들 성분은 대개 위 내벽을 자극하지 않습니다. 이러한 이유들 때문에 비스테로이드성 소염제(NSAID) 또는 COX-2 효소 억제제를 복용할 수 없는 암 환자분께는 아마도 버드나무 껍질이 유용할 것입니다. 버드나무 껍질의 진통작용은 함유된 성분을 진통제형태로 소화시키는 공생 박테리아(대장 내의 유익균)의 작용에 달려있습니다. 아스피린은 장 박테리아에 의한 소화작용이 필요치 않으며, 더 빨리 작용합니다. 한편 버드나무 껍질은 아스피린보다 더 오래 진통작용을 지속합니다. 프로스타짐(ProstaZym)에는 고순도의, 생체이용율이 가장 높은 발효처리된 버드나무 껍질 추출성분이 함유되어 있습니다.
The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated protein kinase.
폴리코사놀(특히 트리아콘타놀: triacontanol)과 디메톡시커큐민(심황의 활성성분의 일종), 레스버라트롤, 아피제닌, 피세틴(채소와 과일 특히 딸기와 망고에 많은 플라보노이드), 제라니올(장미유, 시트로네라 오일 같은 다양한 에센셜오일에 들어 있는 천연 방향성분) 역시 강력하게 AMPK 신호경로를 활성화시키며, 그 결과로 mTOR 억제 및 오토파지를 유도합니다.
또한 프로스타짐(ProstaZym)에는 폴리코사놀(특히 트리아콘타놀) 역시 함유되어 있으며, 커큐짐(CurcuZym)에는 가장 생체이용율이 높은 디메톡시커큐민(demethoxycurcumin)이 함유되어 있습니다. 전립선암에서 AMPK의 활성을 조절하는 것은 가능한 일입니다.
Policosanol inhibits cholesterol synthesis in hepatoma cells by activation of AMP-kinase.
